Нецирротическая портальная гипертензия и связанные с ней заболевания печени, Особенности этиологии, диагностики и лечения Опции

[Ocean_ovna]

"Lasciate ogni speranza, voi ch'entrate" ("Божественная комедия" Данте Алигьери)

Здравствуйте уважаемые коллеги, особенно гепатологи, гастроэнтерологи, патоморфологи и трансплантологи!
Хочу привлечь ваше внимание и предложить для обсуждения тему, которой практически не уделяется внимания в отечественной медицинской литературе, это - Нецирротическая портальная гипертензия (Non-cirrhotic portal hypertension (NCPH)) и связанные с ней заболевания печени, такие как Узловая регенеративная гиперплазия печени (Nodular regenerative hyperplasia (NRH)), Нецирротический портальный фиброз (Noncirrhotic portal fibrosis (NCPF)) и Неполный септальный цирроз (Incomplete septal cirrhosis (ISC).

По мнению многих зарубежных экспертов эти состояния гораздо чаще встречаются, чем диагностируются ввиду объективных трудностей клинической и морфологической диагностики.
Спектр причин приводящих к этим состояниям самый разнообразный - это и наследственный фактор (описание семейного случая в прикрепленном файле), хронические вирусные гепатиты, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, целиакия, токсические влияния на печень, в том числе алкоголь!, ВИЧ и последствия антиретровирусной терапии, системные заболевания и др. Последствия для пациента не менее драматичные чем при циррозе, хотя есть сообщения о возможности обратного развития процесса у молодых пациентов и при начальных проявлениях заболевания . В поисках причины, при невыраженных проявлениях пациенты могут долго и безуспешно обращаться к врачам общей практики, гастроэнтерологам （в связи с метеоризмом, болями в подвздошных областях живота, чередованием поносов и запоров может выставляться ошибочный диагноз СРК （синдром раздраженного кишечника））, гепатологам и врачам других специальностей, в том числе психиатрам и дерматологам. Хотя еще со средних веков хорошо известно, что "Не следует множить сущее без необходимости" (Бритва Оккама). К сожалению, врачи плохо информированы об этих патологиях (вероятно, вообще не информированы), а соответственно у них нет настороженности в плане их диагностического поиска и в качестве дифференциального диагноза они вообще не рассматриваются.

Ниже хочу изложить свои короткие выводы по изученной зарубежной медицинской литературе.

Прикрепленные файлы

 An_autosomal_dominant_form_of_non_cirrhotic_portal_hypertension_ENG.pdf ( 1,21 мегабайт ) Кол-во скачиваний: 2610
 nodular_regenerative_hyperplasia_a_rare_complication_of_treatment_with_thiopurines_in_patients_with_crohns_disease_2475_3181_1000162.pdf ( 1,62 мегабайт ) Кол-во скачиваний: 1822

 

[Ocean_ovna]

Глава об АЛТ и АСТ, их сложных романтических отношениях между собой и господином Де Ритисом, "рюмке водки на столе" и других интересных вещах...

Мотивацией для написания данного поста стали не совсем однозначные (или совсем неоднозначные) оценки, которые применяются к отношению Де Ритиса (АСТ/АЛТ). Почему то укоренилось в медицинской среде твёрдое мнение (интересно, кто был тот самый первый нехороший человек, за которым потянулся шлейф последующих, вероятно ошибочных, выводов?), что отношение АСТ к АЛТ играет диагностическое значение только тогда, когда сами уровни АЛТ и АСТ выходят за пределы нормы или по научному - референсного интервала. Со временем это утверждение перекочевало от врачей к пациентам и теперь уже, при мощной народной поддержке, обрело всю силу непререкаемой истины и даже в русскоязычной статье Википедии об отношении Де Ритиса можно прочитать ту же самую информацию. Что же это за странное отношение такое? Почему оно начинает работать только тогда, когда абсолютные величины его составляющие превышают "норму", а до этого момента оно может прыгать, бегать, кувыркаться и никому до него дела нет. Мне даже кажется, что у него есть "сознание" и оно, хитрое, догадывается, что "до" можно всё что угодно, а вот если "после" - то его могут наругать, поставить на вид и в угол, в общем наказать. И почему оно работает в одних условиях, но в тех же самых условиях при включенном свете работать категорически отказывается? Капризное какое. Давайте попробуем разобраться, всё же, в чём тут дело и где зарыта та самая собака, которая покусала всех, но не тронула одного господина Де Ритиса.
Из уроков математики средней школы мы, особенно те, кто не прогуливал те самые уроки, прекрасно знаем, что при делении одного числа на другое мы находим, во сколько раз одно число больше другого или, наоборот, какую часть одно число составляет от другого. В этом и есть смысл отношения двух чисел. Почему мы должны применить к отношению Де Ритиса принцип, который можно описать словами из юмористической миниатюры - "Здесь играем, здесь не играем, здесь рыбу заворачивали" для меня лично непонятно.
Чтобы понять сложные взаимоотношения трансаминаз друг с другом, нужно определиться где они находятся в организме, какую роль выполняют, почему они могут повышаться или снижаться, и что всё это может значить.
Хорошо известно что определение уровней аланинаминотрансферазы или АЛТ и Аспартатаминотрансферазы или АСТ используется для диагностики заболеваний печени практически во всех без исключения случаях. Такая привилегия для них связана с высокой органоспецифичностью по отношению к печени, причем АЛТ считается более специфичным для заболеваний печени, поскольку данный фермент преимущественно содержится в ее цитозоле. Прежде чем перейти к механизмам, будет полезно немного предыстории. Соотношение АСТ/АЛТ было впервые описано Фернандо Де Ритисом в 1957 году. Он заметил, что НИЗКОЕ (т.е. <1) соотношение было связано с острым вирусным гепатитом. В 1979 году Коэн и Каплан изучили соотношение АСТ/АЛТ и отметили, что оно больше 2 у лиц с алкогольной болезнью печени. Они также подтвердили наблюдения Де Ритиса о низком соотношении при остром вирусном гепатите. В 1967 году Harinasuta сообщил, что абсолютное значение АСТ у алкоголиков высокое. Собственно, такое объяснение сохраняется и в наше время - в норме отношение АСТ к АЛТ около 0.8- 1, при вирусных гепатитах меньше 1, при алкогольной болезни печени 2 и выше. Опять какая-то дискриминация получается, почему в одном случае болезни печени отношение АСТ к АЛТ ниже 1, а в другом случае болезни той же самой печени отношение 2 и выше, в чём тут дело? Если АЛТ является "специфическим" для печени, можно ожидать, что любой печеночный процесс приведет к низкому соотношению АСТ/АЛТ. Давайте рассмотрим некоторые возможные механистические объяснения...
Высокое соотношение АСТ/АЛТ, наблюдаемое при алкогольной болезни печени, может быть
1. результатом непропорционально высокого уровня АСТ,
2. непропорционально низкого уровня АЛТ или
3. их комбинации.
в печени есть два изофермента АСТ: цитоплазматический (цАСТ) и митохондриальный (мАСТ). 80% активности AСТ в печени человека составляет mАСТ. Алкоголь приводит к повышению mАСТ из-за повреждения митохондрий гепатоцитов т.е. воздействие алкоголя можно назвать более глубоким по сравнению с вирусным повреждением. Эксперименты на лабораторных животных также показали, что дефицит витамина В6 достоверно снижал активность АСТ и АЛТ в то время как активность их митохондриальной фракции сохранялась. При добавлении витамина В6 активность АСТ восстанавливалась до достаточного уровня в то время как АЛТ не так заметно. Добавление В6 in vitro не влияет на активность mАЛТ и mАСТ. Результаты этих
экспериментов показывают, что трансаминазы подвержены влиянию снижения содержания витамина В6 в организме, что по видимому диктует целесообразность одновременного определения с АЛТ и АСТ содержания витамина В6, для корректной оценки уровня трансаминаз.
Низкий уровень B6 наблюдается у пациентов с алкогольным гепатитом. Если дать обратно В6, АЛТ печени повышается. AST делает то же самое, но не так сильно. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6698365/
Клиренс АСТ и АЛТ также имеет отношение к их соотношению.
* период полувыведения для АСТ = 18 часов
* период полувыведения АЛТ = 36 часов
Поскольку период полувыведения АСТ короче, соотношение АСТ/АЛТ может снижаться в течение госпитализации.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15208167/
С другой стороны, поскольку АСТ выводится в печени синусоидальными клетками, по мере развития цирроза клиренс может снижаться. Результат: соотношение АСТ/АЛТ увеличивается по мере развития цирроза печени; это изменение может быть замечено через годы.
Таким образом, объяснения отношения АСТ/АЛТ >2 при алкогольной болезни печени включают:
1. повреждение митохондрий, приводящее к высвобождению mAST
2. низкий уровень В6, что приводит к подавлению АЛТ
И, если присутствует цирроз:
3. снижение клиренса АСТ
Как уже описывал в начале этой темы, трансаминазы как интегральный показатель вполне могут находится в нормальном диапазоне даже при серьезном повреждении печени (циррозе) из-за отсутствия или низкой активности на момент взятия крови фонового гепатита, на фоне дефицита витамина В6, как мы только что выяснили и по причине значительного снижения общего количества гепатоцитов на фоне цирротической трансформации печени. Известно также из наблюдений, что даже однократное употребление алкоголя приводит к относительному повышению АСТ в пределах референсного интервала или незначительно его превышая по сравнению с АЛТ с соответствующим изменением отношения Де Ритиса. Примерно через 1,5-2 недели уровни трансаминаз приходят к первоначальным значениям и соотношение АСТ/АЛТ восстанавливается. Без описания химических реакций видно, что повреждение печени при воздействии алкоголя более "глубокое", на уровне митохондрий гепатоцитов, а хроническое воздействие алкоголя вероятнее всего приводит к повреждению как мембранного аппарата митохондрий, так и повреждению их ДНК, что делает невозможным процесс их нормального деления и восстановления. Высокая частота развития печеночной энцефалопатии при алкогольной болезни печени вероятнее всего связана не только с портальной гипертензией и шунтированием, но и с угнетением первых двух реакций детоксикации аммиака в орнитиновом цикле (цикла мочевины), которые проходят именно в митохондриях гепатоцитов. Таким образом, стойкое изменение соотношения АСТ/АЛТ, даже если трансаминазы находятся в пределах референсного интервала, выглядит весьма подозрительным, особенно если у пациента в анамнезе присутствует фактор хронического употребления алкоголя и это может быть одним из немногих полезных ранних предупреждающих признаков алкогольной болезни печени до появления симптомов.