Исследование случай-контроль Опции

[Homo aureus]

Уважаемые коллеги, прошу прощения если мой вопрос покажется Вам глупым или это уже обсуждалось, но поиск пока ничего не дал.
Я хочу провести ретроспективное исследование по методу случай-контроль. У меня есть некоторое количество больных изучаемой группы с определенным бинарным признаком 1 и популяция пациентов, в несколько раз большая, с бинарным признаком 0. Цель - подобрать на каждый изучаемый случай пациента группы контроля из популяции с бинарным признаком 0, соответствующий ему по нескольким количественным показателям (пару шкал тяжести, + несколько лабораторных показателей).
После этого нужно будет сравнить сравнить показатели исхода (несколько бинарных показателей + несколько количественных показателей, вроде длительность пребыванияв ОРИТ, длительность ИВЛ итп). Здесь кстати уместно ли оценить значимость различий с помощью методов непараметрической статистики (н-р тест Манна-Уитни) для того чтобы утверждать, что пациенты с изучаемым признаком 1, скажем, статистически значимо дольше находились в ОРИТ, чем пациенты с признаком 0 или хи-квадрат, для того, чтобы утверждать, что у среди пациентов группы 1 был более высокий уровень смертности, чем у пациентов группы 0. Как вычислить отношение рисков (odds ratio) и уместно ли оно здесь ?

Под рукой Statistica, SPSS и MedCalc Буду признателен всем ответившим

[DrgLena]

Я хочу провести ретроспективное исследование по методу случай-контроль

Если вы хотите провести такое исследование, то вам уже должно быть известно, что такое «случай» - это уже и есть исход. Т.е. определенное событие произошло у части пациентов, а у части не произошло - «контроль». Желательно, чтобы число наблюдений в контроле было как минимум в два раза больше, чем «случай», для уменьшения систематической ошибки. Цель исследований такого типа - проанализировать факторы риска наступления изучаемого события («случай»). Показатели типа «длительность пребывания ОРИТ, длительность ИВЛ итп» рассматриваются как факторы, которые могут влиять на исход - «случай», а не являются показателями исхода. В качестве оценки действия факторов риска используют отношение шансов (OR), которое вычисляется легко из четырехпольной таблицы.

[плав]

То, что Вы описали не является исследованием по типу случай-контроль. Исследование случай-контроль подбирается по показателям исхода, а не параметрам. То, что Вы хотите сделать это фактически ретроспективное когортное исследование, но с резким ограничением популяции. У Вас две когорты - две группы, соответственно, сравнение показателей исходов в них проводится по обычным принципам сравнения двух групп. Если показатель исхода количественный, то проверяете нормальность и используете либо Мэнна-Уитни, либо Стьюдента (но тогда никаких отношений шансов), если показатель исхода бинарный - тогда используете хи2 или Фишера и тогда можете рассчитать отношение шансов на четырех польной таблице.

[Homo aureus]

Спасибо коллеги, за ваши ответы. Я наверное неправильно выразился. Я пояcню примерами, что я имел в виду.

Например, это исследование : http://ajrccm.atsjournals.org/cgi/content/...ract/156/4/1105
Было выполнено в дизайне проспективного контроллируемого исследования. Авторы, использовали в качестве того, что я называл "бинарным разделительным признаком" развитие у пациентов ОРИТ вентилятор-ассоциированной пневмонии, а в качестве показателей они взяли смертность и длительность предывания в ОРИТ. Не смотря на это, свое исследование они обозначили как case control study. В качестве критериев, по которым подбирали пациентов контроля были указаны наличие и продолжительность факторов риска, сопутствующие заболевания, длительность пребывания в ОРИТ итп.
К сожалению, авторы немногословны в описании статистических методов ..

Другое недавнее исследование http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18156879, я позволю себе процитировать более подробно:

Методы и ход исследования
Проспективное, многоцентровое, обсервационное исследование SOAP (Sepsis Occurrence in Acutely Ill Patients) было выполнено рабочей группой Европейского Общества Интенсивной Терапии (ESICM, Брюссель, Бельгия), под руководством Jean-Louis Vincent. Исследование планировалось для того, чтобы оценить эпидемиологию сепсиса и другие характеристики пациентов в ОРИТ, изучить различные аспекты текущей практики ведения пациентов, включая переливание крови. В исследование включались все взрослые пациенты, поступавшие в участвовавшие в исследовании центры с 1 по 15 мая 2002 года. Больных наблюдали в течение 60 дней, либо до выписки из стационара или смерти. Больные, которые находились в ОРИТ менее 24 часов, исключались из исследования.
У больных при поступлении и в динамике изучался широкий спектр клинико-лабораторных показателей, интегральные показатели тяжести и органной дисфункции по шкалам и SOFA. Для того, чтобы определить относительный риск смерти, связанный с гемотрансфузией, использовалась многофакторная модель пропорционального риска Кокса.
Результаты
Из 3 147 пациентов, включенных в исследование, 1 040 (33,0 %) проводилось переливание крови, а 2 107 (67,0 %) не проводилось. Пациенты, которым была выполнена гемотрансфузия, были несколько старше (средний возраст, 62 против 60 лет; P = 0.035), среди них было больше больных с гемобластозами и циррозом печени, больных хирургического профиля, а также у них чаще встречались инфекции и сепсис. Больные, которым проводилась гемотрансфузия, были в целом исходно более тяжелыми, чем те, которым она не проводилась, о чем свидетельствуют более высокая оценка по шкале SAPS II (40.2 против 34.7; P = 0.001) и более высокие средние показатели по шкале SOFA (6.5 против 4.5; P = 0.001) при поступлении. Пациенты, которым проводилось переливание крови, имели в среднем большую продолжительность пребывания в ОРИТ (5.9 против 2.5 дней; P = 0.001). Как и предполагалось, имелась прямая корреляция между числом гемотрансфузий и уровнем смертности.
Тем не менее, при проведении многофакторного регрессионного анализа с учетом таких показателей возраста пациентов, типа поступления, анамнеза (злокачественные новообразования, цирроз, хронические заболевания легких), баланса жидкости, оценки тяжести состояния по шкалам SAPS II и SOFA при поступлении, не было выявлено связи переливания эритроцитов с повышением относительного риска смерти в течение 30 дней (относительный риск = 0.89; 95% доверительный интервал [ДИ] = 0.76?1.05; P = 0.159).
Были также подобраны 821 пар соответствия со схожими основными общими характеристиками и показателями тяжести состояния. В данном анализе в группе больных, которым была выполнена гемотрансфузия, относительный риск смерти был ниже, по сравнению с теми, кому она не проводилась (отношение рисков = 0,73; 95% доверительный интервал, ДИ = 0.59 ? 0.90; P = 0.004).
Расширенный анализ пропорциональных рисков, с поправкой на переливание эритроцитарной массы как зависимой от времени переменной выявил, что переливание было связано со снижением относительного риска смерти к 30 дню во всей популяции (относительный риск = 0.69; 95% ДИ = 0.48 ?1.01; P = 0.055).
Выводы.
Авторы исследования делают заключение, что переливание крови не связано с повышением уровня летальности у больных ОРИТ и даже может быть ассоциировано с повышением выживаемости. Необходимо отметить, что в отличие от предыдущих исследований, 76% принимавших участие в SOAP центров использовали кровь, очищенную от лейкоцитов. Как известно, именно лейкоциты ответственны за основные осложнения переливания крови.
Исследование было обсервационным, поэтому полученные результаты имеют ограниченную ценность. Для того, чтобы подтвердить полученные в ходе исследования данные, необходимо проведение рандомизированного контролируемого исследования.
Источник.
Jean-Louis Vincent et al.. Are Blood Transfusions Associated with Greater Mortality Rates?
Results of the Sepsis Occurrence in Acutely Ill Patients Study. Anesthesiology 2008; 108:31?9

Собственно, с чем я к вам и обратился: Мое исследование будет выполнено в похожем дизайне. Есть огромная база ретроспективных данных на пациентов. Я хочу сформировать две популяции в которой развитие, скажем, к пятым суткам пребывания в ОРИТ или не развитие ифнекции связанной с определенным микроорганизмом х было бы единственным различием, а по остальным параметрам - наличие или отсутствие определенных соп. заюолеваний, показатели шкал тяжести состояния к пятым суткам пребывания в ОРИТ и т п. были статистически неразличимы в двух группах. После этого, можно сравнить эти группы по показателям исхода и утверждать, что развитие развитие инфекции микроорганизмом х является или не является независимым предиктором летальности или более длительного пребывания в ОРИТ.

Это осуществить можно двумя путями - просто попарно сравниявая и вручную подбирая пациента котроля на каждый случай, используя стандартный набор (Манн-Уитни, Стьюдент, хи-квадрат итп. - ессно после проверки нормальности распределения). Либо, возможно, для этой цели существует другой путь - многофакторная модель пропорционального риска - но что это и каким образом это осуществить я пока не совсем в курсе. Возможно, второй путь - более корректен и я буду оч. признателен за помощь в его осуществлении.

[DrgLena]

является или не является независимым предиктором летальности или более длительного пребывания в ОРИТ

Цель вашего исследования не четко определена. Скорее всего, вам интересней проанализировать влияние развития определенной инфекции х на летальность. А длительность пребывания в ОРИТ, скорее всего, может быть фактором также влияющим на летальность.
Цели двух приведенных вами примеров различны, поэтому быть похожими на оба не получится, да и не нужно.
В первом примере, изучались факторы, влияющие на развитие VAP. Показана широкая гетерогенность признаков в группе «case», поэтому не найдены различия по количественным показателям (Bilirubin, mmol/L 191.2?323.3SD) между группами с развившейся и не развившейся VAP. Во второй части исследования показано, что, если VAP сопровождается увеличением содержания IL6 IL8, то это увеличивает смертность.
Во втором исследовании больные сразу были разделены по типу вмешательства, т.е. проводилось или нет переливание крови. Цель была выяснить, влияет ли это вмешательство на оценку смертности с учетом других факторов. Вывод делается, что само переливание не увеличивает смертность.

Задача вашего исследования ближе к первому примеру, вы тоже можете проанализировать факторы, которые влияют на возникновение определенной инфекции к 5 дню пребывания в ОРИТ. При этом case - инфекция развилась, контроль - не развилась. Но я бы не стала делать это так, как в первой ссылке (анализ средних арифметических) , а редуцировала количественные показатели до бинарных (точки перегиба ROC-анализом) и вычислила отношение шансов. И если повезет можно и множественную модель получить (логистическая регрессия). А дальше, если наблюдения закончены и число умерших известно, рассмотреть влияние факта развития инфекции к определенному дню совместно с другими факторами (длительность пребывания в ОРИТ) для того чтобы оценить независимость именно этого фактора. Если интересует не только факт смерти, а влияние факторов на время ее наступления, то Кокс-регрессия.

[Homo aureus]

Спасибо за помощь, признаться удивлен такой отзывчивостью. Если чем нибудь могу быть полезен - также обращайтесь. Мысль с упрощением количественных переменных до бинарных с помощью ROC весьма интересна. Попробую откатать первую партию пациентов на досуге.

Кокс регрессию я обнаружил в медкальке (кстати простая и чудная програмка - кому интересно могу выслать).

[DrgLena]

В MedCalc очень хорошо дана возможность сравнения нескольких ROC кривых и очень понятный отчет по поиску оптимальной точки разделения. Я долго пользовалась демо версией, но там было много ограничений. Сейчас у меня лицензионная версия 9.3.9.0. много полезных вещей типа калькуляторов расчета стат мощности исследования, хи-квадрат для таблиц более, чем 2х2 и т.д.

[Gula]

Уважаемые коллеги! Помогите, пожалуйста решить вопрос. В исследовании был проведен регрессионный анализ, как затем определить велишину относительного риска и отношения шансов для независимых величин, спомощью кросстаблиц? но как кодировать количественные признаки, если их перевести в бинарные как предложила уважаемая DrgLena спомощью cut-off из ROC кривых это будет правильно? Заранее благодарю!!!

[DrgLena]

Вопрос не совсем понятен. Очевидно, нужно в новом посте сформулировать, что вы хотите сделать, или хотя бы, какую регрессию вы сделали? Если у вас есть количественные показатели, то используя ROC можно найти наиболее точное разделение показателя на две альтернативные группы. На основе этого разделения, вы кодируете «1», если фактор риска присутствует, и «0», если отсутствует. Если после этого вы создадите регрессионную модель вероятности наступления неблагоприятного события, используя логистическую регрессию только с бинарными признаками, то если фактор риска присутствует, то exp(b) будет иметь значение OR, которое можно получить, в том числе и из таблицы 2х2.

[Gula]

Вопрос не совсем понятен. Очевидно, нужно в новом посте сформулировать, что вы хотите сделать, или хотя бы, какую регрессию вы сделали? Если у вас есть количественные показатели, то используя ROC можно найти наиболее точное разделение показателя на две альтернативные группы. На основе этого разделения, вы кодируете «1», если фактор риска присутствует, и «0», если отсутствует. Если после этого вы создадите регрессионную модель вероятности наступления неблагоприятного события, используя логистическую регрессию только с бинарными признаками, то если фактор риска присутствует, то exp(b) будет иметь значение OR, которое можно получить, в том числе и из таблицы 2х2.

Уважаемая DrgLena! Огромное спасибо, что Вы откликнулись на мою просьбу! Возможно, я задаю вам глупые вопросы, но помогите, пожалуйста, так как я в тупике. Хочу провести бинарную регрессию, не совсем уверена правильно ли я сделала ее. Задача состоит в определениии независимых факторов риска, влияющих на развитие события. Среди них есть количественные и качественные признаки. Затем как определить OR и RR. Мне необходимо определить оба показателя, так одна часть исследования проспективная другая ретроспективная. У меня SPSS13. В полученных таблицах по регрессионному анализу этих показателей: да вижу exp(b), там значения 0,000; 0,038 что это значит? К тому же насколько я понимаю необходимо оценить доверительный интервал и величину р, а вот здесь и начинается моя проблема. Следует ли теперь переходить к кростаблицам 2х2 для оценки OR и RR? Если ВАс не затруднит, проконсультируйте, пожалуйста. Заранее благодарю!

[Gula]

Уважаемая DrgLena! Позвольте задать Вам еще вопрос. Задача в том, чтобы определеить значения по кривой ROC для нескольких переменных, для 1 переменной - понятно, но если мне необходимо оценить и построить такую кривую для комбинации признаков? Возможно ли их простое сложение с созданием новой переменной или это вытекает из какого-либо регрессионного анализа. Например комбинация симптома и количественного признака уровень биомаркера. Спасибо!

[Gula]

Уважаемый Homo aureus! Спешу принять Ваше предложение, если Вам не трудно вышлите мне Кокс регрессию. Спасибо!

[DoctorStat]

Уважаемые коллеги! Помогите, пожалуйста решить вопрос. В исследовании был проведен регрессионный анализ, как затем определить велишину относительного риска и отношения шансов для независимых величин, спомощью кросстаблиц? но как кодировать количественные признаки, если их перевести в бинарные как предложила уважаемая DrgLena спомощью cut-off из ROC кривых это будет правильно? Заранее благодарю!!!

1. Вам не нужно переводить количественные признаки в бинарные. Логистическая регрессия прекрасно справляется с непрерывными независимыми параметрами.
2. Относительный риск вычисляется по формуле: p=1/(1+exp[-z]) (1)
3. Отношение шансов вычисляется по формуле: OR=exp[+z]) (2)
4. Вычисление доверительных интервалов. В программе SPSS для логистической регрессии в таблице Variables in Equation даются стандартные отклонения для коэффициентов В ? S.E. Используйте их и формулы (1) и (2) для получения доверительных интервалов для p и OR.

[DrgLena]

Безусловно, логистическая регрессия справляется с любыми переменными, и в этом как раз ее прелесть, но трактовка коэффициентов в случае количественных показателей несколько иная. Exp(b) в этом случае будет показывать во сколько раз увеличится шанс развития события при увеличении значения признака на единицу. Вопрос Gula про ROC я не совсем поняла. Очевидно, как это обычно делают, после получения регрессионной модели по нескольким признакам необходимо к рассчитанным вероятностям применить ROC, чтобы оценить возможность модели по ее площади, а также найти оптимальную точку разделения для этих вероятностей, для которой будет оптимальное значение чувствительности и вероятности.

[Gula]

Уважаемая DrgLena! Огромное спасибо, что-то для меня стало проясняться, спешу применить Ваши рекомендации на практике. Спасибо вам за помощь!!!