Кластерная рандомизация Опции

[sayrus]

Здравствуйте!

Планирую исследование. В соответствии с протоколом, в исследовании примут участие врачи, каждый из которых согласиться лечить больных в рамках одного из двух предложенных режимов. Каждый врач по плану должен будет включить в исследование 3 больных, каждый из которых относится к одной из 3 подгрупп (1-я - ранее нелеченные, 2-я - исходно получавшие препарат Х, 3-я - исходно получавшие препарат У, всем на старте будет назначен новый препарат). Так как рандомизировать пациентов нет никакой возможности, посчитали, что правильно будет рандомизировать врачей. Получается кластерная рандомизация с размером кластера n=3. Следует ли рассчитывать необходимое число кластерных единиц для каждой из 3 подгрупп (частота достижения конечной точки в подгруппах может быть разной)? Или допустимо для общей группы? Если верно "для каждой подгруппы отдельно", то какое число кластерных единиц (врачей) следует в итоге включить в исследование? Максимальное из рассчитанного для каждой подгруппы? Как определиться с коэффициентом внутриклассовой корреляции?

Спасибо!

[DrgLena]

Как то все не точно обозначено, или для меня не ясно. Если рандомизировать вы хотите врачей, то не им выбирать один из двух режимов, а он им будет навязан. Кроме того, вы заранее хотите создать страты по предыдущему лечению, поскольку обоснованно предполагаете, что результат нового лечения может быть связан с этим фактором. Значит необходима стратифицированная рандомизация. Но цель то исследования сравнить эффективность двух новых способов лечения. Значит, необходимо случайным образом сформировать две группы лечения в каждой страте и именно в этих группах больные должны быть гомогенны, т.е. одинаковыми по наличию влияющих на результат факторов, что и дает рандомизация, но только при достаточно больших группах.
В кластерной стратификации, как вы планируете, медицинские центры или врачи фактически являются стратифицирующим признаком, и может быть оценена эффективность в этих странах, но вы все же хотите не врачей сравнивать, а эффективность двух режимов. Поэтому, никуда не уйти от классического планирования РКИ. Величина групп (больных, а не врачей) рассчитывается в зависимости от величины предполагаемого эффекта, выбранного уровня значимости и мощности. А рассчитанное n разделите по врачам, кому какой метод попадет при рандомизации, так и будут лечить, причем все это в каждой страте по предыдущему лечению, если предполагается различный эффект.

[sayrus]

Как то все не точно обозначено, или для меня не ясно. Если рандомизировать вы хотите врачей, то не им выбирать один из двух режимов, а он им будет навязан. Кроме того, вы заранее хотите создать страты по предыдущему лечению, поскольку обоснованно предполагаете, что результат нового лечения может быть связан с этим фактором. Значит необходима стратифицированная рандомизация. Но цель то исследования сравнить эффективность двух новых способов лечения. Значит, необходимо случайным образом сформировать две группы лечения в каждой страте и именно в этих группах больные должны быть гомогенны, т.е. одинаковыми по наличию влияющих на результат факторов, что и дает рандомизация, но только при достаточно больших группах.
В кластерной стратификации, как вы планируете, медицинские центры или врачи фактически являются стратифицирующим признаком, и может быть оценена эффективность в этих странах, но вы все же хотите не врачей сравнивать, а эффективность двух режимов. Поэтому, никуда не уйти от классического планирования РКИ. Величина групп (больных, а не врачей) рассчитывается в зависимости от величины предполагаемого эффекта, выбранного уровня значимости и мощности. А рассчитанное n разделите по врачам, кому какой метод попадет при рандомизации, так и будут лечить, причем все это в каждой страте по предыдущему лечению, если предполагается различный эффект.

Спасибо за комментарий!
1) Врачи, естественно, режим выбирать не будут. Просто до рандомизации каждый врач должен будет согласиться изменить один (традиционный) режим приема лекарства на другой, если понадобится (в соответствии с кодом рандомизации). Просмотрел свой пост - действительно не точно выразился.
2) Подгруппы не могут выступать в качестве страты, т.к. каждый врач будет включать именно 3 больных, по 1-му каждого варианта. Другое дело, что эффективность, например, у ранее нелеченных может при традиционном режиме составить 55%, при новом - 65%. У ранее леченных 35 и 45% соответственно. Но точных данных нет, есть только выборочные данные без учета леченные/нелеченные. Отсюда и вопрос: исходить из доступных данных или рассчитывать число участников на основании своих консервативных предположений? Последний вариант как-будто очевиден (беспроигрышный), но и дороже.
3) Исследование и планируется, собственно, "классическим" способом с расчетом на завершающем этапе объема выборки. Но именно по расчету возник вопрос. В том числе и по коэффициенту внутриклассовой корреляции (как получить это значение, если данных нет). Опыта по проведению исследований с кластерной рандомизацией нет. Не хотелось "попасть" в деталях.
4) Больных рандомизировать не получится, поэтому-то и пришли к необходимости кластерной рандомизации, т.е. рандомизировать врачей.

[DrgLena]

Я не специалист по кластерной рандомизации, но стараюсь понять описанный Вами дизайн исследования. Понятны ваши действия по равной представленности трех подгрупп по предыдущему лечению у каждого врача. Но остается непонятным, почему расчет объема выборки у вас запланирован на завершающем этапе исследования. Он должен быть при планировании. Если вы предполагаете 10% разницу в эффективности двух методик, например, как указано вами, то для альфа=5% и бета=20% необходимо не менее 373 больных. А врачей вы используете просто для того чтобы набрать необходимое число больных и обеспечить случайный метод выбора метода лечения. А после проведения исследования вы будете сравнивать эффективность двух методик независимо ни от врача, ни от предыдущего лечения. Что такое внутриклассовый коэффициент в данном случае?

[nokh]

Планирование эксперимента лучше начинать с хорошей книжки по планированию эксперимента. Насколько понял, ваш случай описан на стр. 73 Монтгомери, а как прикинуть объём выборки - на стр. 80. http://ifolder.ru/23196887

[sayrus]

Я не специалист по кластерной рандомизации, но стараюсь понять описанный Вами дизайн исследования. Понятны ваши действия по равной представленности трех подгрупп по предыдущему лечению у каждого врача. Но остается непонятным, почему расчет объема выборки у вас запланирован на завершающем этапе исследования. Он должен быть при планировании. Если вы предполагаете 10% разницу в эффективности двух методик, например, как указано вами, то для альфа=5% и бета=20% необходимо не менее 373 больных. А врачей вы используете просто для того чтобы набрать необходимое число больных и обеспечить случайный метод выбора метода лечения. А после проведения исследования вы будете сравнивать эффективность двух методик независимо ни от врача, ни от предыдущего лечения. Что такое внутриклассовый коэффициент в данном случае?

Расчет объема выборки (программа IcebergSim v3.06 beta, скачено с www.randomization.org) проводил на завершающем этапе ПЛАНИРОВАНИЯ исследования. Расчет объема для кластерных исследований и для "обычных" РКИ - это не одно и тоже. Для кластерных иногда приходится набирать существенно больше (зависит от того самого коэффициента внутрикластерной корреляции - ICC). Хотя в моем случае различия не большие. Например, если каждый врач будет включать 3-х больных и эффект в группе обычного лечения составит 35%, а в группе "нового" лечения - 45%, то понадобится (при 0,05 и 0,20, при ICC = 0,01) включить в исследование (в обе группы) 254 врачей (и соответственно 254х3=762 больных). Если рандомизировать больных (чего в нашем исследовании мы сделать не можем), то понадобится 744 пациента (у меня 372х2). С этим то я разобрался. Вопрос то был в другом. Что делать, если неизвестен реальный эффект? Брать консервативные предположения (когда эффект меньше) - дорого, основываться на оптимистичных - рисковано. Уже додумываю, наверное если есть деньги, надо закладывать консервативные оценки, если бюджет ограничен - оптимистичные. Но с ICC разобраться пока не получилось. Видимо придется почитать (спасибо nokh).

[sayrus]

Планирование эксперимента лучше начинать с хорошей книжки по планированию эксперимента. Насколько понял, ваш случай описан на стр. 73 Монтгомери, а как прикинуть объём выборки - на стр. 80. http://ifolder.ru/23196887

На стр 73 и далее - про "обычную" рандомизацию. Про кластерную в Монтгомери не нашел. На английском "теория" по кластерной рандомизации есть, но как только начинаются формулы вообще перестаешь что-либо понимать:) Таким образом, нерешенным остался только один вопрос - как рассчитать ICC, если примера нет.

[p2004r]

Здравствуйте!

Планирую исследование. В соответствии с протоколом, в исследовании примут участие врачи, каждый из которых согласиться лечить больных в рамках одного из двух предложенных режимов. Каждый врач по плану должен будет включить в исследование 3 больных, каждый из которых относится к одной из 3 подгрупп (1-я - ранее нелеченные, 2-я - исходно получавшие препарат Х, 3-я - исходно получавшие препарат У, всем на старте будет назначен новый препарат). Так как рандомизировать пациентов нет никакой возможности, посчитали, что правильно будет рандомизировать врачей. Получается кластерная рандомизация с размером кластера n=3. Следует ли рассчитывать необходимое число кластерных единиц для каждой из 3 подгрупп (частота достижения конечной точки в подгруппах может быть разной)? Или допустимо для общей группы? Если верно "для каждой подгруппы отдельно", то какое число кластерных единиц (врачей) следует в итоге включить в исследование? Максимальное из рассчитанного для каждой подгруппы? Как определиться с коэффициентом внутриклассовой корреляции?

Спасибо!

У Вас дорогой в случае ошибки эксперимент. Компьютеры сейчас быстрые.

Смоделируйте свое исследование численно. Задайте точно параметры распределения в виртуальной популяции. Повторив расчет модели пару сотен тысяч раз можно получить распределения интересующих параметров и посчитать вероятности с приемлемой точностью что бы принять решение.

Эксперимент простой и ошибка в процессе моделирования намного менее вероятна, чем в процессе теоретических изысканий.

[sayrus]

У Вас дорогой в случае ошибки эксперимент. Компьютеры сейчас быстрые.

Смоделируйте свое исследование численно. Задайте точно параметры распределения в виртуальной популяции. Повторив расчет модели пару сотен тысяч раз можно получить распределения интересующих параметров и посчитать вероятности с приемлемой точностью что бы принять решение.

Эксперимент простой и ошибка в процессе моделирования намного менее вероятна, чем в процессе теоретических изысканий.

Добрый день!

Вероятно, кто умеет это делать (моделировать распределение в виртуальной популяции) Вас прекрасно поняли. Я, уж извините, нет. Не могли бы выразить свою мысль попроще, а если бы и пример привели, то цены бы Вам не было. Спасибо!

[p2004r]

Добрый день!

Вероятно, кто умеет это делать (моделировать распределение в виртуальной популяции) Вас прекрасно поняли. Я, уж извините, нет. Не могли бы выразить свою мысль попроще, а если бы и пример привели, то цены бы Вам не было. Спасибо!

Самый простой случай это "рандомизация лабораторных животных" http://forum.disser.ru/index.php?showtopic...ost&p=11771

ну давайте попробуем Ваш случай, поправляйте если я что не так понимаю

1. Есть два метода лечения, у каждого метода лечения есть измеримый эффект. То есть "не леченных" нет вообще ибо не гуманно, у "метода1" измеренный эффект распределен по известному распределению с известными параметрами. Соответственно "метод2" имеет параметры распределения отличные. Цель эксперимента --- различается ли достоверно "метод1" от "метод2".

2. Таким образом два эффекта распределены в виртуальной популяции (то что в 3х вариантах, за кадром по причине отсутствия случайности). Случайно набираем виртуальных больных по половине предполагаемого числа врачей. Строим распределение среднего в каждой группе и распределение стандартного отклонения.

ну вот императивненько так

Код

# В предположении что нормальны распределения наблюдаемых эффектов режимов лечения
# и естественно мы уже знаем какой величины ожидать и с каким разбросом. и эффекты независимы.
m1<-rnorm(30, mean= 10, sd= 2)
m2<-rnorm(30, mean= 12, sd= 2)
# запускаем цикл
s1<-sample(1:30, 15)
m1_mean <- mean(m1[s1])
m2_mean <- mean(m2[-s1])
m1_m2_delta <- mean(m1[s1]) - mean(m2[-s1])
#получаем интересующие статистики в цикле
for(i in 1:10000) {
    s1<-sample(1:30, 15)
    m1_mean <- c(m1_mean, mean(m1[s1]))
    m2_mean <- c(m2_mean, mean(m2[-s1]))
    m1_m2_delta <- c(m1_m2_delta, mean(m1[s1]) - mean(m2[-s1]))
     }

# Изучаем распределения
plot(density(m1_m2_delta))
rug(m1_m2_delta)

Сообщение отредактировал p2004r - 28.04.2011 - 19:58

Эскизы прикрепленных изображений

 

[DoctorStat]

посчитали, что правильно будет рандомизировать врачей.

Объясните, зачем нужно рандомизировать врачей, если нас интересует эффективность лечения больных двумя различными способами? Ведь врачи будут применять одинаковый протокол лечения. Как врач может по-разному повлиять на результат лечения, применяя одну и ту же методику? В качестве объяснения этого феномена на ум приходят только потусторонние силы и экстрасенсорные способности, но это уже из области шарлатанства.

[p2004r]

Объясните, зачем нужно рандомизировать врачей, если нас интересует эффективность лечения больных двумя различными способами? Ведь врачи будут применять одинаковый протокол лечения. Как врач может по-разному повлиять на результат лечения, применяя одну и ту же методику? В качестве объяснения этого феномена на ум приходят только потусторонние силы и экстрасенсорные способности, но это уже из области шарлатанства.

Я так понял что каждый врач применяет только _один_ способ из двух возможных на 3х специально подобранных больных.

Ну и чтобы врачи не своевольничали, им будет выдан случайным образом способ лечения?

[sayrus]

Объясните, зачем нужно рандомизировать врачей, если нас интересует эффективность лечения больных двумя различными способами? Ведь врачи будут применять одинаковый протокол лечения. Как врач может по-разному повлиять на результат лечения, применяя одну и ту же методику? В качестве объяснения этого феномена на ум приходят только потусторонние силы и экстрасенсорные способности, но это уже из области шарлатанства.

Интерес следующий: лечение болезни Х можно проводить назначая препарат утром, а можно вечером. Можно рандомизировать больных на прием лекарства утром или вечером. Но тогда с каждым врачом должен быть какой-то быстрый вариант коммуникации (исследование будет в нескольких центрах по России). Такого для работы с врачами поликлиник найти не удалось (даже смс оказалось слишком сложным). Самих же врачей рандомизировать проще, так как в регионах будут участники, с которыми коммуникация налажена. Соответственно, рандомизировав врачей мы получим две гомогенные выборки. Далее видимо должно следовать допущение, что врачи из 2-х гомогенных выборок наберут в исследование две гомогенные выборки больных, которым и будет проводится лечение в 2-х различных режимах. Должно быть еще "место" для коэффициента ICC, но на русском "теорию" об этом критерии прочитать пока не удалось.

[sayrus]

Я так понял что каждый врач применяет только _один_ способ из двух возможных на 3х специально подобранных больных.

Ну и чтобы врачи не своевольничали, им будет выдан случайным образом способ лечения?

Все верно. Своевольничать они все равно будут, но рандомизация позволит нам соразмерить их "стремление" помочь исследователям