Генотип, ко-факторы, исход, как анализировать? Опции

[don]

Здравствуйте, коллеги! Прошу помощи в анализе данных.
Задача исследования - оценить связь между генотипом (15 SNP), "промежуточным фенотипом" (параметры биохимии, иммунологии и др.), исходом (ЗНО есть/нет).
Существующий сервис "SNPstats" (http://bioinfo.iconcologia.net/SNPstats_web) выдает отношения шансов, "adjustet by фактор1+фактор2+...", используется при этом "logistic regression models" (то есть, логит-регрессию?). Хотелось бы поточнее узнать, что значит "adjusted by".
Кроме того, в данной програме остается "за кадром", какой из факторов является ведущим.
Возможно, есть какие то альтернативные методы анализа, позволяющие оценить вклад конкретных факторов?
Посоветуйте, пожалуйста. Заранее благодарен.

И есть ещё один вопрос:
По разным SNP имеется разное количество генотипированных, как и разное количество известных значений по каждому из "промежуточных фенотипов" и исходов.
То есть, грубо говоря, выборки по каждому из SNP перекрываются только отчасти. Нужно ли в этом случае рассматривать проблему множественных сравнений?
Спасибо!

[TheThing]

1) Что означает adjusted..Вы включаете в модель один фактор_1, рассчитываете отношения шансов для этого одного "снипа"..затем создаете новую модель, в которую включаете фактор_2, получаете отношения шансов для фактора_2. Теперь, если Вы включите фактор_1 и фактор_2 в одну модель, то получите скорректированные (adjusted) отношения шансов для фактора_1 и фактора_2, поскольку в модель включаются оба фактора, поэтому OR фактора_1 корректируются относительно присутствия фактора_2 и наоборот. То есть adjusted в данном случае - это просто расчет OR относительно количества предикторов, включенных в модель..

2) Как Вы знаете, снипы (SNPs) сами по себе обладают очень маленькими величинами эффектов, то есть сам по себе 1 полиморфизм не может определить предрасположенность к заболеванию (если Вы только не исследуете моногенные заболевания, в чем я сомневаюсь). Следовательно, риск развития наиболее распространенных полигенных заболеваний, таких как артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, сахарный диабет и др., определяется совокупностью влияний снипов, а также факторами внешней среды. Поэтому, изучая вклад каждого снипа без учета взаимодействия (строя аддитивные модели) Вы никогда не докопаетесь до истины. Для этого необходимо изучать межгенные взаимодействия с целью определить, например, усиливает ли Снип1 влияние Снипа 2, какая связь между Снипом1 и Снипом2? Для решения подобных задач был разработан целый спектр подходов и алгоритмов, основные из них приведены на рисунке ниже.


Из этого списка очень хорошие результаты показывают Multifactorial Dimensionality reduction и Random Forest с модификацией Catherine Strobl. Про первых подход можно ознакомиться на сайте MDR:
http://www.multifactordimensionalityreduction.org/
Статьи про MDR, например:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1226028/
Вторую прикрепил здесь.
 multifactor1.pdf ( 648,61 килобайт ) Кол-во скачиваний: 1017


Метод хороший и работает как для подхода ген-кандидат (как в Вашем случае), так и для полногеномных исследований, когда количество снипов будет от 100 тысяч (здесь логистическая регрессия загнется в результате "curse of dimensionality").
3) Какой из снипов делает наибольший вклад в риск развития заболевания позволит Вам определить, например, Random Forest с модификацией Catherine Strobl ("тетя" из Германии, которая всю жизнь занимается лишь случайными лесами, ей можно доверять ). Погуглите Strobl C. An Introduction to Recursive Partitioning: Rationale, Application and Characteristics of Classification and Regression Trees, Bagging and Random Forests. Должны быть статьи в свободном доступе, если не найдете, вышлю Вам. Также этот метод реализовал в скрипте R, если работаете в R (или пока не работаете) - тоже могу выслать.

Для статьи в хорошем журнале или для кандидатской (докторской) хорошего уровня, расчет лишь OR c р-values - явно недостаточно. Любая хорошая конференция, посвященная проблемам биоинформатики и определения SNP's, включает вышеприведенные методы.

Сообщение отредактировал TheThing - 15.06.2014 - 15:26