Допустимая доля цензурированных наблюдений в анализе выживаемости, а что если 100%? Опции

[плав]

Уважаемый коллега! Я понял, что опыт оценки выживаемости у Вас больше, чем у меня. Если есть возможность, подскажите, раковые регистры не могли бы использовать информацию из соответствующих служб о смерти и причине смерти. Кто-то справку о смерти выдает? Но меня волнует проблема цензурирования с другой стороны. Онкобольной умер от инсульта. Он цензурируется. Скорректированная выживаемость улучшается. Но разве инсульт нельзя рассматривать как осложнение противоопухолевой терапии? Чем больше больных погибнет о коморбидной патологии, тем лучше будет эффективность лечения онкопатологии. По наблюдаемой выживаемости тоже некорректно оценивать эффективность лечения. Некоторые смерти действительно нужно цензурировать. Например, возрастающие в частоте суициды. Как поступать при оценке эффективности лечения? Кто-то об этом думал?

1) У Вас ошибочные представления о влиянии цензурирования. Цензурирование не улучшает показатели выживаемости, оно всего лишь описывает очевидный факт, что если больной умер от инсульта, то он потерян для лечения и сколько он прожил бы, если бы не инсульт, не известно. Что касается Ваших вопросов об оценке эффективности лечения, то это тоже давно известно. В любой приличной статье дается информация о смертности от всех причин и от, например онкопатологии. Если Ваше предположение правильно и онкопатология приводит к росту суицидов, инсультов и проч., то тогда общая смертность в группе лечения будет больше, чем в группе контроля. Если же общая смертность ниже, значит, лечение эффективно (другое дело, что часто исследование недостаточно мощное чтобы выявить статистическую достоверности снижения общей смертности, но в этом случае есть хотя бы тенденции).
2) У Вас очень смутные представления о регистрации смертей в РФ и качестве указания причин смерти в сертификатах о смерти. Раковые регистры действительно получают информацию из органов госстатистики, однако (1) иногда прчина смерти в сертификате не совсем верно отражает истинную причину смерти (например, часто алкогольное отравление регистрируется как смерть от ИБС) и (2) не решается проблема потери пациентов - они уезжают из города, из страны, меняют место жительства, фамилию, имя и т.д. и т.п. Так что в реальности раковые регистры получают информацию из органов статистики (поэтому вопрос "не могут ли они получать?" некорректен и эта информация не решает проблемы цензурирования наблюдений.

[Igoroshka]

Позвольте и свои 5 копеек добавить .
Усеченные (цензурированные) наблюдения могут "улучшить" наблюдаемую выживаемость. Достаточно часто в регистрах можно встретить больных, например, 4 стадии, умерших "от других" причин, которые вместо того, чтобы учитываться как событие, учитываются как усеченное наблюдение (подобные "подходы" встречал и при оценке выживаемости в клинических исследованиях).
Расчеты выживаемости на основе регистров -- достаточно специфическая вещь. Следует учитывать наличие в популяции конкурирующих рисков. Поэтому "показаны" методы оценки относительной выживаемости -- Эдерера, Хакулинена.

[плав]

Ну и каким образом это "улучшает" выживаемость? Итак у нас есть 5 человек. Умирают с перерывом в месяц. Один на третьем месяце попал под машину. Имеем:
5 0 0 1 1
5 1 0 0,8 0,8
4 0 1 1 0,8
3 1 0 0,67 0,54
2 1 0 0,5 0,27
1 1 0 0 0
Как выживаемость должна выглядеть без цензурирования? Если хочется сказать, что человек должен был на третьем месяце умереть от изучаемой причины, а умер от машины, то вопрос а откуда исследователь об этом знает? Почему пациент не должен был прожить еще пять или шесть месяцев? Тогда цензурирование "ухудшает" выживаемость (на четверотом месяце она была бы не 0,54, а 0,60. Мне кажется, просто немного путается оценка выживаемости с цензурированием с делением умерших на общее число наблюдений.

[Igoroshka]

Ну и каким образом это "улучшает" выживаемость? Итак у нас есть 5 человек. Умирают с перерывом в месяц. Один на третьем месяце попал под машину...

У меня получилось:
с усечением:
N d cens f 1-f S
5 1 0 0.20 0.80 0.80
4 0 0 0.00 1.00 0.80
3 1 1 0.33 0.67 0.53
2 1 0 0.50 0.50 0.27
1 1 0 1.00 0.00 0.00

без усечения (цензурирования):
N d cens f 1-f S
5 1 0 0.20 0.80 0.80
4 1 0 0.25 0.75 0.60
3 1 0 0.33 0.67 0.40
2 1 0 0.50 0.50 0.20
1 1 0 1.00 0.00 0.00

Т.е., если умершего больного посчитать, как умершего от других причин (т.е., вместо завершенного наблюдения указать как усеченное), выживаемость получается выше.
По-моему, так.

Куда отнести пациента, попавшего под машину, -- вопрос протокола исследования. В случае с расчетом на популяционном уровне на основе регистра (онкологического) лично я предпочитаю относить такие случаи к умершим от основного заболевания. Аргументов несколько: а) подобные случаи достаточно редки и случайны, б) выживаемость получается несколько более низкая, но более определенная, в) при оценке относительной выживаемости эти риски учитываются через общую популяционную смертность.

[плав]

Куда отнести пациента, попавшего под машину, -- вопрос протокола исследования. В случае с расчетом на популяционном уровне на основе регистра (онкологического) лично я предпочитаю относить такие случаи к умершим от основного заболевания. Аргументов несколько: а) подобные случаи достаточно редки и случайны, б) выживаемость получается несколько более низкая, но более определенная, в) при оценке относительной выживаемости эти риски учитываются через общую популяционную смертность.

Глубокая ошибка.
Вы не знаете, сколько человек бы еще прожил, если бы не попал под машину (умер от других причин). Вы искусственно меняете (фактически подделываете) причину смерти. В реальности единственно, что Вы знаете, это то, что человек был жив три месяца на протяжении исследования. Сколько он еще бы прожил, не известно. Он мог бы прожить месяц, два месяца или десять лет. То, что Вы относите его смерть к "основному заболеванию" не обосновано абсолютно ничем, кроме желания избежать цензурирования. Найдите хоть одну приличную публикацию по анализу выживаемости где-бы так делалось. Весь анализ выживаемости построен на концепции цензурирования как последствия конкурирующих рисков.

[Игорь]

Глубокая ошибка.
Вы не знаете, сколько человек бы еще прожил ...

Видимо, надо четко конкретизировать использование информации о выбытии пациента и исключить всякий произвол исследователя.

[Igoroshka]

Глубокая ошибка.
[1] Вы не знаете, сколько человек бы еще прожил, если бы не попал под машину (умер от других причин). Вы искусственно меняете (фактически подделываете) причину смерти. В реальности единственно, что Вы знаете, это то, что человек был жив три месяца на протяжении исследования. Сколько он еще бы прожил, не известно. Он мог бы прожить месяц, два месяца или десять лет.
[2] То, что Вы относите его смерть к "основному заболеванию" не обосновано абсолютно ничем, кроме желания избежать цензурирования.
[3] Найдите хоть одну приличную публикацию по анализу выживаемости где-бы так делалось.
[4] Весь анализ выживаемости построен на концепции цензурирования как последствия конкурирующих рисков.

Безусловно, с каждым случаем смерти, указанным, как "смерть от других причин", следует разбираться отдельно. С моей точки зрения это вопрос медицинского характера и четкого определения условий определения конечных состояний в протоколе исследования или в разделе материалов и методов и соответствующей оценки возможного смещения оценок.

1. Хотел бы доуточнить ситуацию. В случаях, с которыми мне, как правило, приходится сталкиваться, информация о статусе пациента (имеется ввиду жив/умер), как правило, поступает из канцер-регистра. Там это отмечено как "жив", "умер от основного заболевания", "умер от причин, не связанных с основным заболеванием", др. В случае со смертью "от других причин", я не знаю не столько, сколько бы он прожил, сколько, что стоит за "смерть от других причин". Особенно, если речь идет о высоколетальных локализациях или распространенных процессах.

2. При отнесении всех смертей, безотносительно от ее причины, к одной категории, с моей точки зрения, мы получаем пусть и заниженный, но нижний предел оценки. Но, повторюсь,
При оценках выживаемости на популяционном уровне (речь идет об относительной выживаемости), разделять причину смерти, чтобы учесть конкурирующие риски, нет смысла, поскольку влияние конкурирующих рисков оценивается через общую популяционную смертность (методы Эдеррера, Хакулинена).

3. Например, "Report of an International Workshop to Standardize Response Criteria for Non-Hodgkin's Lymphomas", Journal of Clinical Oncology, Vol 17, Issue 4 (April), 1999: 1244, http://jco.ascopubs.org/cgi/content/full/17/4/1244: "End Points/
The major end points of interest in clinical trials should5670252 event-free survival (time to treatment failure), which includes failure or death from any causes, freedom from progression, and overall survival."
"Postoperative Radiotherapy in High-Risk Premenopausal Women with Breast Cancer Who Receive Adjuvant Chemotherapy", The New England Journal of Medicine, Volume 337:949-955 October 2, 1997 Number 14, http://content.nejm.org/cgi/content/full/3...9e933752eb#R11: "Statistical Analysis/Overall survival was calculated as the length of time until death, irrespective of cause. "

Позволю себе еще одну цитату подхода к решению вопроса о типе наблюдения, соответствующему моему представлению: "Deaths attributed to causes other than breast cancer with no reported recurrence of breast cancer are described as "non?breast-cancer deaths," and all other deaths are described as "breast-cancer deaths"; the latter includes not only the deaths attributed to breast cancer but also deaths from unknown causes without reported recurrence and deaths from any cause after recurrence. These conventions necessitate the use of special statistical methods to avoid bias. These special methods compensate for the fact that if someone who would otherwise have had a recurrence of breast cancer before dying of an unrelated cause were to be given a treatment that had no effect on the time or cause of death but merely prevented the recurrence from preceding it, then instead of being categorized as due to breast cancer, that death would be recategorized as a "non?breast-cancer death."",
Effects of Radiotherapy and Surgery in Early Breast Cancer ? An Overview of the Randomized Trials, http://content.nejm.org/cgi/content/full/3...c07e6f44a00a8ed

4. Был бы благодарен за более развернутое объяснение этой точки зрения.

[плав]

1. Хотел бы доуточнить ситуацию. В случаях, с которыми мне, как правило, приходится сталкиваться, информация о статусе пациента (имеется ввиду жив/умер), как правило, поступает из канцер-регистра. Там это отмечено как "жив", "умер от основного заболевания", "умер от причин, не связанных с основным заболеванием", др. В случае со смертью "от других причин", я не знаю не столько, сколько бы он прожил, сколько, что стоит за "смерть от других причин". Особенно, если речь идет о высоколетальных локализациях или распространенных процессах.

Все равно у Вас есть только два пути - анализировать общую смертность или цензурировать. В случае отнесения "смерти от других причин" к "смерти от основного заболевания" Вы подделываете данные.

2. При отнесении всех смертей, безотносительно от ее причины, к одной категории, с моей точки зрения, мы получаем пусть и заниженный, но нижний предел оценки. Но, повторюсь,
При оценках выживаемости на популяционном уровне (речь идет об относительной выживаемости), разделять причину смерти, чтобы учесть конкурирующие риски, нет смысла, поскольку влияние конкурирующих рисков оценивается через общую популяционную смертность (методы Эдеррера, Хакулинена).

В этом случае Вы анализируете общую смертность, а не смертность от определенной причины (от основного заболевания). Кстати, что такое "популяционная" смертность не совсем понятно, при анализе когортных данных о которых идет речь в регистрах.

3. Например, "Report of an International Workshop to Standardize Response Criteria for Non-Hodgkin's Lymphomas", Journal of Clinical Oncology, Vol 17, Issue 4 (April), 1999: 1244, http://jco.ascopubs.org/cgi/content/full/17/4/1244: "End Points/
The major end points of interest in clinical trials should5670252 event-free survival (time to treatment failure), which includes failure or death from any causes, freedom from progression, and overall survival."
"Postoperative Radiotherapy in High-Risk Premenopausal Women with Breast Cancer Who Receive Adjuvant Chemotherapy", The New England Journal of Medicine, Volume 337:949-955 October 2, 1997 Number 14, http://content.nejm.org/cgi/content/full/3...9e933752eb#R11: "Statistical Analysis/Overall survival was calculated as the length of time until death, irrespective of cause. "

Правильно, авторы указывают, что они анализируют общую смертность в группе больных раком или длительность дожития до первого события. Никакого отнесения "смерти от других причин" к "смерти от основного заболевания" нет. В тексте обычно указывается, что, поскольку речь идет о высоколетальном заболевании, то общая смертность является аппроксимацией смерти от основного заболевания. При обсуждении подобных статей и сравнении с более адекватно организованными этот факт принимается во внимание и результаты такого исследования получают меньший вес. Кроме того, возникает серьезная проблема конкурирующих рисков в ситуации, например, пожилой популяции. Тогда использование общей смертности будет приводить к меньшей мощности исследования.

Позволю себе еще одну цитату подхода к решению вопроса о типе наблюдения, соответствующему моему представлению: "Deaths attributed to causes other than breast cancer with no reported recurrence of breast cancer are described as "non?breast-cancer deaths," and all other deaths are described as "breast-cancer deaths"; the latter includes not only the deaths attributed to breast cancer but also deaths from unknown causes without reported recurrence and deaths from any cause after recurrence. These conventions necessitate the use of special statistical methods to avoid bias. These special methods compensate for the fact that if someone who would otherwise have had a recurrence of breast cancer before dying of an unrelated cause were to be given a treatment that had no effect on the time or cause of death but merely prevented the recurrence from preceding it, then instead of being categorized as due to breast cancer, that death would be recategorized as a "non?breast-cancer death."",
Effects of Radiotherapy and Surgery in Early Breast Cancer ? An Overview of the Randomized Trials, http://content.nejm.org/cgi/content/full/3...c07e6f44a00a8ed

Обратите внимание, что в подобной ситуации (а это был обзор и авторы были вынуждены работать с исследованиями разного качества - у них был не первичный, а вторичный материал) требовалась коррекция возможных ошибок (смещений). Однако, повторюсь, здесь ситуация абсолютно иная - цитата относится к методам мета-анализа, а не анализа когортных (регистровых) данных.

4. Был бы благодарен за более развернутое объяснение этой точки зрения.

На форуме невозможно воспроизвести то, чему посвящены целые книги. В двух словах я уже комментировал это выше. Итак, пациенты рекрутируются для исследования. Не все они могут быть рекуртированы в одно время, т.е. время входа в исследование разное. Соответственно, чтобы мы ни делали, они будут находиться под наблюдением разное время. Соответственно, речь идет об "открытой" популяции, где мы обязаны учитывать время, которое пациент находился под наблюдением, а не просто число пациентов в группе ("закрытая" популяция). Соответственно, если мы анализируем данные, то есть пациенты, которые умерли (у них наступил исход) и те, кто... ПОКА не умер. Например, пациенты вошли в исследование за 10, 6 и 4 месяца до анализа. Тот, который вошел за десять умер за месяц до конца. Два остальных живы. Что мы можем про них сказать? Только то, что первый прожил в исследовании 9 месяцев, второй 6 и третий 4. При это первый умер, а остальные нет. Умерет ли второй на 9 месяце? Возможно. Соответственно, он (и третий пациент) ЦЕНЗУРИРОВАНЫ. Мы знаем, сколько они находились в исследовании, и знаем, что у них не наступил интересующий нас исход. Интервал выживаемости для них открыт справа.
Соответственно, весь анализ выживаемости базируется на наличии цензурированных наблюдений и говорить, что "лучше не цензурировать" является просто непониманием методологии анализа выживаемости. Более подробно можно почитать в любом руководстве по анализу выживаемости или книге по биостатистике. Мне кажертся наиболее простой и понятной P.Allisson. Survival Analysis Using the SAS system.

[Игорь]

По информационным каналам прошло сообщение. Как раз на тему. http://lenta.ru/news/2008/10/01/odds/

Интересно, правы американские медики или ошиблись?

[Igoroshka]

По информационным каналам прошло сообщение. Как раз на тему. http://lenta.ru/news/2008/10/01/odds/

Интересно, правы американские медики или ошиблись?

Скорее всего статистически да -- мужчина, белый, в возрасте 72 лет. Оценка ожидаемой продолжительности жизни с учетом особенностей жизни.

[nokh]

Еще информация к размышлению по части анализа выживаемости: http://www.inauka.ru/news/article86391.html
Неучитываемый в исследованиях качественный фактор?

[Игорь]

Еще информация к размышлению по части анализа выживаемости: http://www.inauka.ru/news/article86391.html
Неучитываемый в исследованиях качественный фактор?

Утверждения автора заметки вызывают удивление. Вижу здесь два варианта:
1. Журналист слышал звон, да не знает где он.
2. Исследователи демонстрируют недостаточное понимание сути вероятностных процессов.

[nokh]

Не стал открывать новую ветку, т.к. вопрос опять по выживаемости. Онкобольные прооперированы 2 способами +/- химиотерапия. Итого - 4 группы по 20-30 чел, общая доля цензурированных наблюдений (живы) около 50%. Различия в выживаемости статистически значимы, но по тяжести и специфике заболевания пациенты, пролеченные по разным схемам отличаются. Хочу сделать коррекцию на возраст, размер опухоли и еще 2-3 показателя. Использовал регрессию Кокса с интересующими показателями и меткой принадлежности к группе по способу лечения. Насколько это корректно? Как в данном случае интерпретировать параметр регрессии b, если предиктор "Способ лечения" номинальный?

[плав]

Не стал открывать новую ветку, т.к. вопрос опять по выживаемости. Онкобольные прооперированы 2 способами +/- химиотерапия. Итого - 4 группы по 20-30 чел, общая доля цензурированных наблюдений (живы) около 50%. Различия в выживаемости статистически значимы, но по тяжести и специфике заболевания пациенты, пролеченные по разным схемам отличаются. Хочу сделать коррекцию на возраст, размер опухоли и еще 2-3 показателя. Использовал регрессию Кокса с интересующими показателями и меткой принадлежности к группе по способу лечения. Насколько это корректно? Как в данном случае интерпретировать параметр регрессии b, если предиктор "Способ лечения" номинальный?

Аналогичным образом, как и в логистической регрессии. Создаем 2 новых переменных:
тип операции (operation) коды 0 и 1
химиотерапия (chem) коды 0 и 1
если предполагается неодинаковая реакция на химиотерапию при разных вмешательствах, то надо будет ввести в модель их произведение, т.е.
operation+chem+chem*operation
получаем три параметра, b1, b2, b3
Таким образом оцениваете влияние операции само по себе (b1), химиотерапии сама по себе (b2) и сочетание химии и операции ( b2 (или b1)+b3)

[nokh]

Большое спасибо, пока все получилось красиво. Но я не вводил в модель взаимодействия, т.к. программа не позволяет сделать это через кнопочный интерфейс. (1) Можно ли самостоятельно закодировать каким-либо образом колонку для взаимодействия? И еще прочитал здесь ( http://faculty.chass.ncsu.edu/garson/PA765...hazardratiostat ), что отношение рисков Hazard ratio называют также отношением шансов Odds ratio. (2) Так ли это, т.е. означает ли exp(Beta)=2, что шанс (как отношение вероятности события к его альтернативе) смерти ко времени t+1 увеличивается в 2 раза? Или это терминологическое сходство c обычным отношением шансов?