Болезнь Жильбера Опции

[Lapin]

)) Точно нет. При ММА ацидемиях уровень ММА высокий.

Диагностически важно, что при истинном дефиците B12 эмпирическое назначение витамина приводит к снижению уровня ММА. Если же причина повышения ММА иная (например, наследственные дефекты метаболизма, заболевания почек), то его уровень остаётся стабильным, несмотря на приём витамина B12. В таком случае - месячный курс метилкобаламина и повторный анализ может прояснить ситуацию.

Ещё вариант - почки. Органические кислоты - такие как метилмалоновая и субериновая (кстати, она у Вас тоже на верхней границе, как и ММА тоже маркер В12 дефицита) - выводятся почками. Субериновая кислота - маркёр нарушения митохондриального β-окисления (особенно жирных кислот с длинной цепью).

У Вас креатинин перманентно на верхней границе, насколько помню. Кажется, даже СКФ расчитывал по формуле, у Вас был около 70, если не путаю, при норме =>90мл/мин - т.е. легкое снижение. Скорее всего - в этом дело.

Так что - даже если в пределах нормы, но на верхней границе - это клинически значимо, особенно при нарушенной почечной фильтрации или подозрении на митохондриальные или метаболические нарушения (контекст)).

Совет - проверьте дополнительно цистатин С (если доступно). Это более чувствительный маркер повреждения почек. Если не доступно - тогда целесообразно рассчитать реальный СКФ (не по формуле) - исходя из уровней креатинина крови и креатинина в суточной моче.

Большое спасибо за комментарии и подробный ответ!

Высокие значения ММА при ацидемиях естественно многократно описаны у новорожденных в состоянии почти комы. По этой же логике и уровень аммиака до 200 вообще не уровень и можно не обращать на него внимание.

В том то и весь вопрос - почему при почти всех показателях в референсах состояние плохое?

Витамин В12 сразу хотел проверить, т.к. уже предчувствую те же вопросы и объяснения от генетиков.

Советом воспользуюсь - завтра же сдам витамин В12 и цистатин С с расчётом СКФ (за расчёт еще + всего 20 рублей). Как раз полезно ещё раз оценить почки, так как они вроде как тоже не ушли из подозрения.

Ещё нашёл рекомендации по ведению больных с ММА ацидемиями от 2024 года, есть в свободном доступе (например, https://medaccreditation.online/klinicheski...nokislot_387_3). Очень похоже по симптомам, так же возможен поздний дебют, различные варианты протекания, неспецифиеские жалобы, гипераммонемия, гепатомегалия, возможные проблемы со зрением и почками. Факторы, влияющие на активацию симптомов при дебюте - описаны в точку: вирусные инфекции, стресс. Очень подробно описано лечение и причём оно существенно отличается от лечения, описанного в других рекомендациях. Здесь четко расписаны традиционные антибиотики (причём далеко не Рефаксимин), бензоат натрия с дозировками (в том числе в пероральной форме), карглумовая кислота и многое другое (не успел внимательно изучить). Крайне рекомендую к прочтению )

Понимаю, что возможно у меня нет этой ацидемии (буду обследоваться дальше), но информация в рекомендациях может быть очень полезной.

Сообщение отредактировал Lapin - 3.07.2025 - 10:01

[Lapin]

Здравствуйте. Вы уже третий с погранично высокой метилмалоновой. Я думаю, что это мутации фолатного цикла, хотя кроме них у сына есть мутация в гене ММАСНС(болезнь кобаламина и пока она признана в базе бессмысленной). Причем мне витамины делали только хуже, возможно из-за того, что в12сильно разжижает кровь и кобальт может заменять железо, Рекомендации по фолатмутациям :принимать витамины, но при резистентности к витаминам, ограничить метионин( =вообще белок). Лучше контролировать ферритин, fe и кнт. Поскольку у моего сына с мутациями фолатцикла билирубин был высоким одновременно с высоким Fe.Fe снизился и билик тоже. Из этого и согласно работам по ферроптозу (защищает от онко см скрин) который снижает глутатион ,образуются гидроперекиси и сморщивание митохондрий, а как известно митохондрии не любят перегрузку питанием. В нашем случае повышение билирубина у сына сопровождалось снижением гаптоглобина(снижение альфа2- глобулина), что говорило о гемолизе либо нарушение гликозилирования на фоне белковой нагрузки, снизили белки и билирубин упал. Гаптоглобин это ГЛИКОЗИЛИРОванный белок Печени, а при перегрузке белками гликозилирование снижается, поэтому в экзоме есть мутации нарушения гликозилирования у сына, поскольку ЛДГ был в норме , хотя лдг у меня повышалось от артишока вместе с непрямым билом. Метилмалоновая кислота
токсична для мозга, вызывает кардиомиопатию, сопровождается нейтропенией и надпочечниковой недостаточностью, панкреатитом,часто гипогликемией.Между прочим некоторые гены метилмалоновой и фолатнгго цикла содержатся на одной хромосоме и есть теория, что эти мутации оберегают от онкологии и некоторые считают, что гомоцистеин снижать не надо, тк имхо гомоЦистеин образуется при вазоконстрикции и цистеин первый связывается с токсичными металлами, поэтому у жильберщиков и выкидывает токсичные металлы волосами, кожей.
Есть неоднократные отзывы на ацц, Таурин,снижающий билирубин при жильбере., Возможно это связано с избытком железа, нехваткой глютатиона.Но при мутациях фолатного цикла, панкреатита мне ацц делает обезвоживание и тремор по типу ПА.

Здравствуйте! Уже больше года уговариваю генеков провести считывание генома, но пока безуспешно, возможно Ваш пример будет одним из аргументов в предстоящем разговоре с ними.

У меня и у сына картина анализов резко отличается от Вашей с сыном по многим показателям:
1. Билирубин всегда в норме (14-20 за последние 1,5 года), у сына ещё ниже (вроде около 12).
2. Ферритин и железо скорее ближе к верху референса.
3. На белки скорее хорошая реакция, нежели отрицательная. Могу съесть неограниченное количество любого мяса, никаких последствий при этом ни разу не наблюдал, у сына так же.
4. Глюкоза тоже всегда была ближе к верху референса. Я сладкое не очень люблю, но иногда съедаю много - тоже никаких отрицательных реакций никогда не отмечал. В начале обращения к врачам были проблемы с инсулином, но за 3-4 месяца удалось привести всё в норму.
5. Гомоцистеин измерял - 2,11 (референс - ниже 15).

Кстати уже пару дней пробую добавить АЦЦ, изменения в состоянии есть, но нужно время, чтобы понять, что именно поменялось.

[Ocean_ovna]

40-60 мл в день смотря от того сколько дефекаций

40-60 мл в день - это вполне терапевтическая доза, особенно при энцефалопатии или подозрении на субклиническую гипераммониемию.

Если честно, из описания складывается ощущение, что лактулоза для вас скорее вынужденный и не до конца понятный элемент схемы. И судя по тому, что и дозы подбирались очень осторожно, и дискомфорт был (тяжесть, жар, ощущение не того действия), может быть, действительно есть смысл временно поставить её на паузу и попробовать другие пути?

Тем более, если стул уже регулярный (пусть и не идеально мягкий), то слабительное действие вам, возможно, уже и не нужно. А как средство против токсинов дюфалак далеко не единственный вариант.

Есть варианты, которые в таких ситуациях используют как минимум не менее эффективно:
- короткие курсы энтеросорбентов (например, энтеросгель или полифепан 5-7 дней). Именно курсы, а не постоянный прием.
- таурин (если нет противопоказаний - при фоновом Жильбере о нём много положительных отзывов. Есть сообщения, что он снижает билирубин у пациентов с Жильбером.). Кажется, советовал его ранее, если не ошибаюсь.
- пребиотики без брожения, например - инулин.
- или просто разгрузка питания по белку и солёному - что, кажется, вы сами уже пробуете. Не голодание, а снижение белка до физиологической нормы (0.8-1 г/кг), особенно если есть ухудшение симптомов на фоне переедания мясом или солёным.

В любом случае важно выбрать путь, которому вы сами будете доверять. Потому что лечение из сомнений почти всегда проигрывает, даже если теоретически всё правильно.
Пока же давайте дождёмся результатов МРТ с ангиографией. По крайней мере, она может прояснить ситуацию с селезёнкой и, возможно, даст дополнительные ключи к пониманию общей картины.

[Дельта]

Здравствуйте! Уже больше года уговариваю генеков провести считывание генома, но пока безуспешно, возможно Ваш пример будет одним из аргументов в предстоящем разговоре с ними.

У меня и у сына картина анализов резко отличается от Вашей с сыном по многим показателям:
1. Билирубин всегда в норме (14-20 за последние 1,5 года), у сына ещё ниже (вроде около 12).
2. Ферритин и железо скорее ближе к верху референса.
3. На белки скорее хорошая реакция, нежели отрицательная. Могу съесть неограниченное количество любого мяса, никаких последствий при этом ни разу не наблюдал, у сына так же.
4. Глюкоза тоже всегда была ближе к верху референса. Я сладкое не очень люблю, но иногда съедаю много - тоже никаких отрицательных реакций никогда не отмечал. В начале обращения к врачам были проблемы с инсулином, но за 3-4 месяца удалось привести всё в норму.
5. Гомоцистеин измерял - 2,11 (референс - ниже 15).

Кстати уже пару дней пробую добавить АЦЦ, изменения в состоянии есть, но нужно время, чтобы понять, что именно поменялось.

Здравствуйте. К генетикам обращаться бессмысленно, тк они ищут моногенные заболевания, а наш Жильбер и f13 даже в экзоме не описан. И это в гомозиготе, как можно было не заметить? Я думаю, что Вы перебарщиваете с белками, а метилмалоновая вызывает панкреатит, пиелонефрит. Более того изменяет кщс в ацидоз, а липаза в кислой среде разрушается. Липаза у сына ниже нормы , а диастаза повышена. Поэтому вполне можно ожидать стеатоз печени. Сын когда ел много белков узи печени показало бугристость печени(жировой гепатоз), белки пришлось снизить. И кщс показывает ацидоз, снижение бикарбоната НСО3(почки) Аммиак вырабатывают почки из глютамина, может f13 спецом сохраняет Глютамин, а выкидывает валин. Бикарбонат тоже почками вырабатывается и если почки липоидные, то нсо3 будет снижен. Рекомендую проверить бикарбонат и рН, осмоляльность в кщс.посмотрите кщс моего сына в 9,15лет. Мой сын недовесок, а посмотрите что показывает биоимпеданс-внутриклеточное, а не висцеральное ожирение, тк мутации фолатного цикла протекают как б. Вольмана с исходом жировой эмболии органов, но очень медленно.

Сообщение отредактировал Дельта - Вчера, 11:36

Эскизы прикрепленных изображений

 

[Ocean_ovna]

PS: Для меня довольно странен подход максимальной придирчивости к аммиаку на уровне 40-50 при норме до 60 и при этом игнорирование билирубина в 40-50 при норме до 21.

Сравнение билирубина и аммиака выглядит, на первый взгляд, логичным, но это - только на первый. Это вещества с принципиально разной природой и действием, поэтому поиск аналогии между ними может ввести в заблуждение и привести к псевдологическим заключениям.

Непрямой билирубин - это сложное органическое соединение с формулой C₃₃H₃₆N₄O₆. Этого достаточно, чтобы понять: мы имеем дело с крупной, пространственно разветвлённой молекулой. Конъюгированный (прямой) билирубин - это производное той же молекулы, связанной с одной или двумя молекулами глюкуроновой кислоты. Поэтому его точная формула может варьироваться, но биохимические свойства в организме - отличаются существенно.
Из-за своей структуры, высокой степенью связывания непрямого билирубина с альбумином и избирательной проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) непрямой билирубин у взрослых практически не проникает в ЦНС.В отличие от него, аммиак - мелкая, легко диффундирующая молекула - при определённой концентрации способен оказывать прямое нейротоксическое действие. Их механизмы действия и риски для мозга - несопоставимы.

Тем не менее, повышение непрямого билирубина - это важный и видимый маркёр перегрузки системы глюкуронизации в печени. А если билирубин не успевает конъюгироваться, то и другие вещества - лекарства, гормоны, эндогенные токсины - также начинают задерживаться и накапливаться в организме.
Таким образом, непрямой билирубин - не токсин в прямом смысле, но его уровень - это индикатор запаса и функциональности одной из ключевых детоксикационных систем печени. Особенно это важно для пациентов с Жильбером, у которых эта система может работать менее эффективно.

Порог, при котором билирубин начинает проникать через ГЭБ у взрослых, точно не установлен, но считается, что при уровнях непрямого билирубина выше 300-350 мкмоль/л риск повышается, особенно если снижено связывание с альбумином (гипоальбуминемия, ацидоз, приём некоторых лекарств) или нарушен сам ГЭБ (воспаление, инфекции, нейродегенеративные заболевания).

У новорождённых ГЭБ физиологически незрелый - поэтому непрямой билирубин в ЦНС может проникать даже при уровнях 200-250 мкмоль/л вызывая неврологические проявления и ядерную желтуху. Появление желтухи у новорожденных связано с повышением уровня непрямого билирубина в крови, является физиологическим явлением и возникает в норме у всех новорожденных детей. и не вызывает, как правило, никаких неврологических проявлений до уровня 150-170 мкмоль/л. Прокрашивание кожных покровов возникает при уровне непрямого билирубина в крови 85 мкмоль/л и выше.

Поэтому, если при синдроме Жильбера возникают неврологические проявления при непрямом билирубине 40-50, то скорее всего дело не в самом непрямом билирубине, а в других метаболитах организма, гормонах или токсинах конкурирующих за глюкоронилтрансферазу, а повышение непрямого билирубина - это индикатор перегрузки системы детоксикации.

Пациенты с Жильбером, как правило, не достигают опасных уровней билирубина. Однако если есть дополнительные факторы, например: сильная гипоальбуминемия, приём лекарств, конкурирующих за связывание с альбумином (напр. салицилаты, фуросемид), выраженное воспаление или ацидоз, - то даже умеренное повышение непрямого билирубина на таком фоне может иметь системный эффект, но это - достаточно специфические клинические ситуации.

[Ocean_ovna]

Поскольку у моего сына с мутациями фолатцикла билирубин был высоким одновременно с высоким Fe.Fe снизился и билик тоже. Из этого и согласно работам по ферроптозу (защищает от онко см скрин) который снижает глутатион ,образуются гидроперекиси и сморщивание митохондрий, а как известно митохондрии не любят перегрузку питанием. В нашем случае повышение билирубина у сына сопровождалось снижением гаптоглобина(снижение альфа2- глобулина), что говорило о гемолизе либо нарушение гликозилирования на фоне белковой нагрузки, снизили белки и билирубин упал. Гаптоглобин это ГЛИКОЗИЛИРОванный белок Печени, а при перегрузке белками гликозилирование снижается, поэтому в экзоме есть мутации нарушения гликозилирования у сына, поскольку ЛДГ был в норме , хотя лдг у меня повышалось от артишока вместе с непрямым билом.

В этом сообщении приводится очень интересная тема о связи железа, билирубина и ферроптоза - это действительно может быть значимо, особенно при наличии редких генетических вариантов. Однако для читателей важно уточнить: наиболее вероятная связь между высоким железом и непрямым билирубином - это субклинический гемолиз. Такой субклинический гемолиз встречается при Жильбере, особенно на фоне стрессов, голодания, приёма некоторых лекарств и других факторов.
Он может объяснять одновременное повышение Fe и билирубина при Жильбере, когда снижена способность печени связывать билирубин.
Снижение гаптоглобина также может говорить в пользу гемолиза, но не является специфичным маркёром - он может снижаться и при нарушениях гликозилирования, воспалении и некоторых хронических заболеваниях.
Что касается ЛДГ: нормальные уровни не исключают лёгкий или эпизодический гемолиз. ЛДГ менее чувствительный маркёр в лёгких случаях, и его следует интерпретировать только в комплексе с другими показателями (ретикулоциты, гаптоглобин, билирубин, гемоглобин).
Очень интересная биохимическая гипотеза, но в практическом контексте важно помнить, что при Жильбере и сопутствующем гемолизе повышение непрямого билирубина и железа - явление ожидаемое и не всегда требует сложных метаболических объяснений.

Также упоминается, что митохондрии не любят перегрузку питанием - идея, безусловно, отсылает к исследованиям метаболического стресса.
В практическом же смысле здесь действительно можно провести параллель: при синдроме Жильбера дробное, регулярное питание - особенно с ограничением продолжительных голодовок и тяжёлых приёмов пищи - доказано помогает снижать эпизоды гипербилирубинемии. Это связано как с особенностями глюкуронирования билирубина в печени, так и с общим снижением метаболической нагрузки на клетки печени.
Таким образом, вместо сложных ссылок на митохондриальный стресс, пациентам с Жильбером стоит запомнить простой, эффективный и практичный принцип: есть часто, но понемногу - это помогает стабилизировать билирубин., а заодно и помочь митохондриям эффективно работать.

Сын когда ел много белков узи печени показало бугристость печени(жировой гепатоз), белки пришлось снизить.

Небольшое уточнение по УЗИ - жировой гепатоз, как правило, не вызывает бугристости печени, это больше характерно для фиброза. Для оценки стеатоза валидированы методы вроде CAP (фиброскан) или MRI-PDFF, а УЗИ даёт только косвенные признаки - повышенную эхогенность и снижение контрастности. Поэтому при бугристости я бы скорее подумал о фиброзе, а не просто о белковой нагрузке.

[Lapin]

Здравствуйте. К генетикам обращаться бессмысленно, тк они ищут моногенные заболевания, а наш Жильбер и f13 даже в экзоме не описан. И это в гомозиготе, как можно было не заметить? Я думаю, что Вы перебарщиваете с белками, а метилмалоновая вызывает панкреатит, пиелонефрит. Более того изменяет кщс в ацидоз, а липаза в кислой среде разрушается. Липаза у сына ниже нормы , а диастаза повышена. Поэтому вполне можно ожидать стеатоз печени. Сын когда ел много белков узи печени показало бугристость печени(жировой гепатоз), белки пришлось снизить. И кщс показывает ацидоз, снижение бикарбоната НСО3(почки) Аммиак вырабатывают почки из глютамина, может f13 спецом сохраняет Глютамин, а выкидывает валин. Бикарбонат тоже почками вырабатывается и если почки липоидные, то нсо3 будет снижен. Рекомендую проверить бикарбонат и рН, осмоляльность в кщс.посмотрите кщс моего сына в 9,15лет. Мой сын недовесок, а посмотрите что показывает биоимпеданс-внутриклеточное, а не висцеральное ожирение, тк мутации фолатного цикла протекают как б. Вольмана с исходом жировой эмболии органов, но очень медленно.

Кроме генетиков пока обратиться не к кому, но я буду искать специалистов дальше. Благодаря наличию метиламалоновой кислоты уже есть хоть какие-то направления для поисков. Ну и надеюсь, что хотя бы сделают полный скан экзома и хоть что-то удастся найти, либо уже возможно другие специалисты смогут найти проблемы.

[Lapin]

Повышенный уровень ММА действительно часто является первым признаком дефицита витамина B12, так как витамин B12 необходим для фермента, превращающего ММА в сукцинил-КоА. Поэтому, недостаток витамина B12 препятствует нормальному превращению ММА, что приводит к его накоплению. уровень ММА часто является более точным индикатором дефицита B12, особенно в случаях, когда уровень B12 в сыворотке крови находится в пределах нижней границы нормы.
Одно исследование показало, что только 22% вариации уровней ММА объяснялись витамином B12, что указывает на то, что большая часть вариаций уровней ММА связана с другими факторами (например, катаболизмом, пищевыми компонентами или микробной продукцией в кишечнике). Проверить уровень В12 и гомоцистеина дополнительно для исключения можно.

Диагностически важно, что при истинном дефиците B12 эмпирическое назначение витамина приводит к снижению уровня ММА. Если же причина повышения ММА иная (например, наследственные дефекты метаболизма, заболевания почек), то его уровень остаётся стабильным, несмотря на приём витамина B12. В таком случае - месячный курс метилкобаламина и повторный анализ может прояснить ситуацию.

При белковой нагрузке уровень ММА может временно повышаться. Но это именно НАГРУЗКА, а не обычный рацион, с суточным белком 1-1.5г на кгМт.

Ещё вариант - почки. Органические кислоты - такие как метилмалоновая и субериновая (кстати, она у Вас тоже на верхней границе, как и ММА тоже маркер В12 дефицита) - выводятся почками. Субериновая кислота - маркёр нарушения митохондриального β-окисления (особенно жирных кислот с длинной цепью).

У Вас креатинин перманентно на верхней границе, насколько помню. Кажется, даже СКФ расчитывал по формуле, у Вас был около 70, если не путаю, при норме =>90мл/мин - т.е. легкое снижение. Скорее всего - в этом дело.

Так что - даже если в пределах нормы, но на верхней границе - это клинически значимо, особенно при нарушенной почечной фильтрации или подозрении на митохондриальные или метаболические нарушения (контекст)).

Совет - проверьте дополнительно цистатин С (если доступно). Это более чувствительный маркер повреждения почек. Если не доступно - тогда целесообразно рассчитать реальный СКФ (не по формуле) - исходя из уровней креатинина крови и креатинина в суточной моче.

Прикрепляю результаты анализов по витамину В12 и цистатину С с расчётом клубочковой фильтрациии. Уровень гомоцистеина был измерен раньше (в апреле), когда я сдавал аминокислоты в моче и крови. Истинного дефицита В12 явно нет, гомоцистеин в референсе, цистатин С тоже. Клубочковая фильтрация даже выше, чем Вы ранее прикидывали по креатитнину (но всё равно в той же категории С2 - незначительно сниженная).

Так что причины повышения ММА видимо "иные".

Эскизы прикрепленных изображений

 

[Дельта]

Прикрепляю результаты анализов по витамину В12 и цистатину С с расчётом клубочковой фильтрациии. Уровень гомоцистеина был измерен раньше (в апреле), когда я сдавал аминокислоты в моче и крови. Истинного дефицита В12 явно нет, гомоцистеин в референсе, цистатин С тоже. Клубочковая фильтрация даже выше, чем Вы ранее прикидывали по креатитнину (но всё равно в той же категории С2 - незначительно сниженная).

Так что причины повышения ММА видимо "иные".

Цистатин С на пределе, В12 оптимум 500. Гомоцистеин может тиреотоксикоз снижать или разбавлять вазопресс/альдо Давление мониторьте, почки повышают диастолу. Алкоголь расширяет сосуды, снижает гормоны надпочек.Только кщс покажет есть ли снижение кортизола по Na или загущение крови или гиперволемию по осмоляльности и выработку бикарбоната почками.а так гадание кофейной гуще.но вот метаболиты которые вообще должны быть нулевые говорят о нарушении метаболизма изолейцина (гиповолемия или метилималоновая ацидурия ) Вариант описан, что метилмалоновая образуется в процессе распада Тимина(см скрин) кортизол шпарит? тогда у всех жильбериков метил малоновая будет такая, хотя странно у Вас гетерозигота, а у нас гомозигота. Мне один генетик говорил, что в гетерозиготе натощак может быть все в норме, а после еды все и покажет. Поэтому я и сделала сыну аминокислоты свечера поемши белка.

Эскизы прикрепленных изображений

 

[Дельта]

Ну и надеюсь, что хотя бы сделают полный скан экзома и хоть что-то удастся найти, либо уже возможно другие специалисты смогут найти проблемы.

Я вас разочарую. Нам в экзоме нарисовали 3 Гена аутсомно рецессивные, анализами мочи не подтвердились. Все остальные наши гены я скрупулезно доставала из международной генбазы . причём наш ,, экзом,, был описан как Панель заболеваний почек. Разница в долларах сами понимаете куда пошла.

[Ocean_ovna]

Прикрепляю результаты анализов по витамину В12 и цистатину С с расчётом клубочковой фильтрациии. Уровень гомоцистеина был измерен раньше (в апреле), когда я сдавал аминокислоты в моче и крови. Истинного дефицита В12 явно нет, гомоцистеин в референсе, цистатин С тоже. Клубочковая фильтрация даже выше, чем Вы ранее прикидывали по креатитнину (но всё равно в той же категории С2 - незначительно сниженная).

Так что причины повышения ММА видимо "иные".

Скорость клубочковой фильтрации в пределах 83 мл/мин - формально это пограничное значение, соответствующее G2 стадии по классификации ХБП. Однако при отсутствии других признаков поражения почек (альбуминурия, изменения по УЗИ, нарушения электролитного баланса и т.д.), снижение СКФ может быть вариантом нормы, особенно у астеничных пациентов. Тем не менее, при стойком снижении СКФ более 3 месяцев это может рассматриваться как один из критериев ХБП, пусть и без явных клинических последствий на данный момент. Пограничная СКФ может вносить свой небольшой вклад в пограничное повышение ММА сама по себе.

ММА на верхней границе нормы, как уже писал, может указывать на замедление метаболизма жирных кислот на уровне митохондрий. Повышение ММА чаще всего ассоциировано с дефицитом витамина B12 или начальной почечной недостаточностью. Однако B12 - 302 пг/мл - в пределах нормы, но в нижнем квартиле (значения 400-500 пг/мл и выше предпочтительны для исключения функционального дефицита), гомоцистеин - понижен (2.11 мкмоль/л), что делает чистый B12-дефицит маловероятным. Субериновая кислота - также на верхней границе нормы. В совокупности это делает митохондриальную перегрузку или начальные нарушения β-окисления жирных кислот более правдоподобной причиной, чем B12-дефицит или почечная причина.

Хотя общий уровень B12 в пределах нормы, при наличии повышенного ММА и сниженного гомоцистеина функциональный дефицит В12 (на клеточном уровне) не может быть полностью исключён - особенно при существующем субклиническом гипотиреозе (хотя и под ?) или признаках митохондриального стресса. При субклиническом гипотиреозе возможна гипергомоцистеинемия, но он понижен, что делает гипотиреоз менее вероятным или свидетельствует о переотключении метаболических путей.

При подозрении на митохондриальную перегрузку и нарушения β-окисления (на что указывает субериновая кислота) глутатион может быть истощён. В этом случае приём N-ацетилцистеина (NAC) выглядит логичным, но требует осторожности из-за низкого уровня гомоцистеина. Это полезно - если гомоцистеин повышен. Однако, NAC снижает концентрацию гомоцистеина, что нежелательно при его исходно низком уровне, так как может ухудшить метилирование. Альтернатива - таурин (500-1000 мг/сут), который поддерживает митохондриальную функцию и снижает воспаление, не влияя значительно на гомоцистеин.

В данной ситуации, проба на функциональный дефицит витамина B12 обоснована и целесообразна. Хотя гомоцистеин - низкий, но это не исключает B12-дефицит. Возможно, гомоцистеиновый путь вытеснен на фоне клеточной перегрузки и сниженного метилирования. Низкий гомоцистеин может быть следствием низкой метионин-синтетазной активности, а не признаком избытка B12. В качестве диагностики - Метилкобаламин (В12) по 1000 мкг ежедневно 5-7 дней, затем через день до 2 недель. Через 2 недели после курса повторить анализ ММА и субериновой кислоты в моче (желательно в той же лаборатории) и желательно уровень гомоцистеина. Даже если дефицита нет - короткий курс метилкобаламина безопасен. Если дефицит есть - пропустить его хуже, чем провести пробу и уточнить диагноз.

После уточнения, можно обсудить с врачами терапию, поддерживающую митохондриальную функцию (карнитин, убихинон, рибофлавин, НАД и т.д. ) с повторным контролем метаболитов в динамике.

UPD. Если продолжаете принимать LoLa, то применение SAMe (S-аденозилметионин/Гептрал), конечно после диагностического теста на функциональный дефицит В12 и его устранение - может дать прямую поддержку метилирования и защиту митохондрий, но это дорогой вариант.

При повторной сдаче анализов желательно также проверить глутатион (в восстановленной форме, если доступно) - чтобы подтвердить или опровергнуть истощение антиоксидантной системы.

но вот метаболиты которые вообще должны быть нулевые говорят о нарушении метаболизма изолейцина (гиповолемия или метилималоновая ацидурия )

У Lapin в анализе мочи присутствуют две аминокислоты, у которых в референсе указано - в норме не определяется , а именно: 3,4 гидроксибутират (ГМК) и 2-метилацетоацетат. Присутствие этих двух соединений, которые в норме не должны обнаруживаться в моче, указывает на возможные нарушения метаболизма, скорее всего, связанные с наследственными или приобретёнными метаболическими расстройствами.

Повышенный уровень 3,4 дигидроксибутирата (3,4-ДГБ) в моче может указывать на нарушения в окислении жирных кислот. Некоторые витамины, такие как витамин В12 и фолиевая кислота, играют роль в метаболизме, и их дефицит также может приводить к повышению уровня 3,4-ДГБ в моче. Также повышенный уровень 3,4-ДГБ может быть связан с заболеваниями печени, нарушающими метаболизм кетоновых тел, или почек, влияющих на их экскрецию. В отличие от 3-гидроксибутирата (основного кетонового тела), 3,4-ДГБ чаще ассоциируется с редкими метаболическими расстройствами, такими как дефекты β-окисления жирных кислот или нарушения в метаболизме пропионовой кислоты.

А вот с 2-метилацетоацетатом интересно - он действительно является промежуточным продуктом катаболизма изолейцина - одной из аминокислот с разветвлённой цепью (BCAA). Его присутствие в моче указывает на нарушения в метаболизме разветвлённых аминокислот, чаще всего связанные с наследственными ферментопатиями, такими как дефицит β-кетотиолазы или другие ацидурии. Его присутствие может указывать на нарушения метаболизма разветвлённых аминокислот, такие как β-кетотиолазная недостаточность, метилмалоновая ацидурия или пропионовая ацидемия, а также другие метаболические расстройства.

Совместное присутствие этих двух метаболитов в моче может указывать на системное нарушение метаболизма, которое затрагивает как аминокислоты, так и жирные кислоты или кетоновые тела.

Маловероятно, что это дефицит β-кетотиолазы (β-кетотиолазная недостаточность), так как этот дефект приводит к накоплению 2-метилацетоацетата (+), 2-метил-3-гидроксибутирата (-) и тиглилглицина (-) в моче. β-кетотиолазная недостаточность проявляется остро в детстве, поэтому маловероятна у взрослого без анамнеза острых метаболических кризов.

Пропионовая ацидемия, так же сомнительна. Она возникает из-за дефицита пропионил-КоА-карбоксилазы. Это приводит к накоплению метаболитов, включая 3-гидроксипропионовую кислоту, метилцитрат и, в некоторых случаях, 3,4-ДГБ (из-за вторичных нарушений в метаболизме жирных кислот). Хотя и может приводить к таким клиническим проявлениям, как метаболический ацидоз, гипераммониемия, неврологические симптомы.

Метилмалоновая ацидурия остается наиболее вероятным кандидатом, хотя уровен ММА вызывает некоторый скепсис, однако возможность мозаичных форм метилмалоновой ацидурии, особенно с частичным ферментным дефектом, упомянуть стоит.

Некоторые дефекты β-окисления жирных кислот, такие как дефицит короткоцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы (SCAD) или дефицит среднецепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы (MCAD), могут приводить к накоплению необычных метаболитов, включая 3,4-ДГБ, особенно в условиях метаболического стресса, а 2-метилацетоацетат может накапливаться вторично из-за нарушений в метаболизме изолейцина, связанного с общим метаболическим дисбалансом.

Нарушения метаболизма биотина/вит В7 (например, дефицит голокарбоксилазы или биотинидазы) могут влиять на метаболизм аминокислот и жирных кислот, что приводит к накоплению 3,4-ДГБ и 2-метилацетоацетата.

Все же, более реальной причина видится в заболевании печени или почек или их сочетание. Нарушение функции печени может влиять на метаболизм кетоновых тел и аминокислот, а дисфункция почек может изменять экскрецию метаболитов. Хотя, для расстановки точек, вероятно, может понадобиться генетическое тестирование - подтверждение мутаций в генах, связанных с ацидуриями или дефектами β-окисления.

Мнение не заменяет консультацию врача. Представленный разбор носит информационный и ориентировочный характер.

[Lapin]

Цистатин С на пределе, В12 оптимум 500. Гомоцистеин может тиреотоксикоз снижать или разбавлять вазопресс/альдо Давление мониторьте, почки повышают диастолу. Алкоголь расширяет сосуды, снижает гормоны надпочек.Только кщс покажет есть ли снижение кортизола по Na или загущение крови или гиперволемию по осмоляльности и выработку бикарбоната почками.а так гадание кофейной гуще.но вот метаболиты которые вообще должны быть нулевые говорят о нарушении метаболизма изолейцина (гиповолемия или метилималоновая ацидурия ) Вариант описан, что метилмалоновая образуется в процессе распада Тимина(см скрин) кортизол шпарит? тогда у всех жильбериков метил малоновая будет такая, хотя странно у Вас гетерозигота, а у нас гомозигота. Мне один генетик говорил, что в гетерозиготе натощак может быть все в норме, а после еды все и покажет. Поэтому я и сделала сыну аминокислоты свечера поемши белка.

Я вас разочарую. Нам в экзоме нарисовали 3 Гена аутсомно рецессивные, анализами мочи не подтвердились. Все остальные наши гены я скрупулезно доставала из международной генбазы . причём наш ,, экзом,, был описан как Панель заболеваний почек. Разница в долларах сами понимаете куда пошла.

С давлением даже в самые худшие моменты всегда была норма. Вот кстати с кортизолом интересное наблюдение (почитал немного про него), есть совпадение в том, что именно утром и до обеда состояние значительно хуже, а вот к вечеру - чувствую себя практически здоровым.

По сканированию экзома именно по этому и хочу сделать его в профильном генетическом институте СО РАН, а не в частных фирмах за доллары. Отзывы о частных фирмах очень противоречивые - больше подходит для изучения родословной и то без особой надежды на достоверность, для диагностики заболеваний - многие пишут гневные отзывы. Но вот попасть на сканирование экзома в институт генетики у себя в городе не получается уже больше года, а более крупный институт в соседнем городе - более 2 месяцев не могут даже просто посмотреть анализы и ответить, хотя на сайте и по телефону обещали сделать это за 10 дней.

[Lapin]

Скорость клубочковой фильтрации в пределах 83 мл/мин - формально это пограничное значение, соответствующее G2 стадии по классификации ХБП. Однако при отсутствии других признаков поражения почек (альбуминурия, изменения по УЗИ, нарушения электролитного баланса и т.д.), снижение СКФ может быть вариантом нормы, особенно у астеничных пациентов. Тем не менее, при стойком снижении СКФ более 3 месяцев это может рассматриваться как один из критериев ХБП, пусть и без явных клинических последствий на данный момент. Пограничная СКФ может вносить свой небольшой вклад в пограничное повышение ММА сама по себе.

....

Мнение не заменяет консультацию врача. Представленный разбор носит информационный и ориентировочный характер.

Благодарю за очень подробный и содержательный ответ! Уже начинает намечаться хоть какое-то понимание, что делать с этими результатами!

Подробнее искать проблему в почках пока что не вижу смысла, так как в тех же рекомендациях по Метилмалоновой ацидурии сказано, что её наличие может как раз и приводить к почечной недостаточности. То же самое с печенью. Большое количество анализов говорит, что всё не так плохо, но есть определенные нюансы. То есть тут опять тот же вопрос - что первично? Можно бесконечно искать изменения в почках и печени, но так и не узнать, ПОЧЕМУ? в них начали происходить эти изменения. А ответ на этот вопрос возможно имеет большее значение для последующего лечения или коррекции питания.

Гипотериоза уже тоже давно нет. Уровень ТТГ в последний раз был около 1.50 мЕд/л (или 2 с небольшим), что уже не просто в референсе, а уже уверенная норма (и это уже больше года не меняется).Также при изменении уровня ТТГ с превышающего референс до нормального улучшений самочувствия не было. Уже месяц или два назад тироксин закончил принимать.

По применению NAC пока скорее положительные ощущения, но ещё слишком мало времени прошло - 5 дней примерно. Когда хотя бы 10 дней пройдёт - опишу эффект. Потом хочу попробовать BCAA так же небольшой курс и посмотреть на ощущения. Сейчас готовлю просто список препаратов, которые могут быть полезны, чтобы обсудить его с генетиками и принять решение на основании анализов - здесь ещё раз большое спасибо лично Вам и участникам форума - список уже получается достаточно большим. Употребление таурина судя по анализу аминокислот скорее всего будет излишним (таурин в крови 129 (реф. 29.2 - 132.3) и в моче 1124.62 (24 - 1531)), то есть по верху референса в крови и ближе к верху в моче.

SAMe действительно дорого, но и повторить анализ тоже очень недешевое удовольствие (9-10 т.р.). Курс Гептрала выйдет значительно дешевле. Но я его как-то уже принимал, как раз в тот момент, когда состояние было максимально плохим (выпил больше 2-х пачек) - эффект от его приёма был нулевым.

С тем что нужно сделать генетический анализ для постановки точки в этом вопросе - полностью согласен. Обещают в августе госпитализировать и пообследовать, но вот сделают ли сканирование экзома - пока не говорят.

Сообщение отредактировал Lapin - Сегодня, 16:54

[Ocean_ovna]

По применению NAC пока скорее положительные ощущения, но ещё слишком мало времени прошло - 5 дней примерно. Когда хотя бы 10 дней пройдёт - опишу эффект.

SAMe действительно дорого, но и повторить анализ тоже очень недешевое удовольствие (9-10 т.р.). Курс Гептрала выйдет значительно дешевле. Но я его как-то уже принимал, как раз в тот момент, когда состояние было максимально плохим (выпил больше 2-х пачек) - эффект от его приёма был нулевым.

С тем что нужно сделать генетический анализ для постановки точки в этом вопросе - полностью согласен. Обещают в августе госпитализировать и пообследовать, но вот сделают ли сканирование экзома - пока не говорят.

По NAC - держите в курсе! Очень интересно.

Да, эффективность SAMe не всегда очевидна - особенно если применять его вслепую. Но важно учитывать несколько нюансов, которые могли повлиять на отсутствие эффекта в прошлом:

1. Повышение аммиака. В период, когда Вы принимали SAMe, возможно, уровень аммиака уже был повышен, а при отсутствии сопутствующей терапии (например, LoLa или рифаксимина) SAMe мог ещё больше усиливать гипераммониемию. Это связано с особенностями его метаболизма, включая участие в трансметилировании и пути реметилирования гомоцистеина.

2. Статус витамина B12. Перед началом приёма SAMe нередко рекомендуется оценить и при необходимости устранить даже функциональный дефицит B12 - особенно в контексте нарушений цикла метилирования. Даже если уровень B12 в крови в норме, он может не отражать его клеточную доступность.

3. Биодоступность. Пероральная форма SAMe имеет крайне низкую биодоступность (по разным данным - от 5 до 15%), и часто терапию начинают с короткого курса внутривенных инъекций. На практике это делают редко, но именно этот момент может влиять на восприятие препарата как неработающего.

Кстати, в контексте возможной митохондриальной дисфункции также стоит обратить внимание на L-карнитин - он играет ключевую роль в транспорте жирных кислот в митохондрии для бета-окисления и производства энергии. А также коэнзим Q10, который участвует в электронно-транспортной цепи и может поддержать клеточное дыхание.

Оба эти вещества иногда включают в схемы поддержки при митохондриальных заболеваниях, в том числе экспериментально - на фоне симптомов, похожих на Ваши.