Болезнь Жильбера Опции

[Дельта]

Уважаемая Ocean_ovna, извиняюсь, что сразу не ответил на ваш вопрос по ТТГ, так как не понял про вопрос. Есть анализ за 2023 год:
Свободный Т3: 3.1 нг/мл (норма 1.8-4.2)
Свободный Т4: 18.6 пг/мл (норма 8.9-17.2), выше нормы
ТТГ: 1.77 мкМЕ/мл (норма 0.3-4.5)
Общий Т3: 1.26 нг/мл (норма 0.69-2.15)
Общий Т4: 117 нг/мл (норма 52-127)
Anti-TPO: 13.5 МЕ/мл (норма <30)
вроде бы все гормоны в норме, кроме свободного Т4

P-S: Хотелось бы услышать ваше мнение про препарат Rezdiffra (резметиром). Препарат, одобренный FDA в 2024 году для лечения НАБЖП и фиброза. Является селективным агонистом В рецепторов тироидных гормонов в печени (THR-бета). В России и СНГ пока не зарегистрирован, доступен через международные аптеки и можно купить дженерик в Индии. Пишут, что при НАЖБП рецепторы тиреоидных гормонов в печени снижаются и изза этого чувствительность к гормонам ЩЗ низкая. То есть ТТГ и Т3 в анализах в норме но рецепторы к гормонам резистентны. Или этот препарат разработали прежде всего для пациентов с метаболическим синдромом, у которых избыточный вес, по вышенный сахар, высокий холестерин, высокое давление приводят к НАБЖП и фиброзу?.
Не поднимет ли ресметиром билирубин у пациента с СЖ? И не является ли он ингибитором UGT1A1?

Здравствуйте. Препарат Rezdiffra метаболизируется cyp450, который работает как селективный агонист рецепторов тиреоидных гормонов. Тут отписывались жильберщики, что от тироксина получали тахикардию, а еще тироксин дает нагрузку на сердце, повышает давление и индуцирует атеросклероз, тк повышает выработку интерферонов. То есть этим препаратом можно получить нехилые побочки и на сердце и на почки и на мозги.вот кстати интерфероны тоже снижают фиброз. Поэтому интерфероны включают в схему лечения гепатита С. Но я хочу напомнить о том, что Жильбер протекает по другому с мутациями фолатного цикла- там детокс слабый, поэтому всякие таблеточки, витаминки делают побочки, в том числе и всякие микроэлементы. А также вы все забыли, что Жильбер второго типа описан как печень, не пропускающая анионы. То есть это будет непереносимость Хлора( минералочка, Ренин), сульфатов, нитратов и тд. Стоит помнить о наличие медленных метаболизаторах по cyp450.в пабмеде описано, что медленные cyp450 сами по себе могут вызывать жировой гепатоз печени, потому что cyp450 ответственна за множество реакций.cyp450 какие реакции характерны для печени +5 Система цитохрома P450 (CYP450) в печени ? это ключевой компонент микросомального окисления, отвечающий за I фазу метаболизма (биотрансформацию) эндогенных и экзогенных соединений. Для печени характерны реакции, направленные на повышение гидрофильности (полярности) веществ для их последующего выведения.Основные реакции, характерные для печени с участием CYP450:1. Реакции окисления (основной тип)Это монооксигеназные реакции, где один атом кислорода вводится в субстрат, а другой восстанавливается до воды.Понимаете откуда Густая кровь( обезвоживание)?Гидроксилирование: Введение гидроксильной группы (\(-OH\)) в ароматические или алифатические кольца.N-, O-, S-деалкилирование: Отщепление алкильных групп от атомов азота, кислорода или серы.Эпоксидирование: Образование эпоксидов из двойных связей.Десульфурация: Замена атома серы на кислород.Сульфоксидирование: Окисление атомов серы.И кстати, тот же пабмед пишет, что индуцируютсяcyp450 кортизолом. А магний кортизол снижает

Так вот существуют этнические особенности cyp450.жмльбер у европейца будет отличаться от Жильбера у азиата. Азиаты как и африканцы отличаются метаболизмом витамина D.Как я поняла у азиат по другому работает обмен веществ, пишут, что он быстрый, поэтому и билирубин у них сильно не повышается, тк несмотря на дефицит угта1, за счет скорости образования угта1. Витамин Д нельзя принимать при гипофосфатазии, аутосомно- доминантных гиперСа и гипоСа, а также cyp24a1.Аутосомно- доминантная гипо/гиперСа идет при мутации гена Са- рецептора CaSR( рецептор либо усилен либо угнетен) Тупо загуглите что индуцирует этот ген. Это ароматические аминокислоты, глюкоза, сульфаты, ФЕНОБАРБИТАЛ. Понимаете, для чего усилено вхождение Са в клетку? Для быстрого обмена. Так вот эту мутацию я нашла в экзоме сына. Фактор Лаки- Лоранда у него в гомозиготе и синтезируется этот фактор в 2 р быстрее дикого типа, для чего и нужен Са. Так почему жильберщики снижают билирубин кальция глюкаратом? 🤔

[Ocean_ovna]

Препарат Rezdiffra метаболизируется cyp450? это агонист рецепторов тиреоидных гормонов? можно получить нехилые побочки на сердце

Здесь важно разделить два разных механизма.
Ресметиром - это не аналог Левотироксин, а селективный агонист THR-β.

THR-α отвечает за сердечно-сосудистые эффекты (ЧСС, сократимость),
THR-β - преимущественно за печёночный метаболизм липидов.

Идея препарата как раз в том, чтобы избежать кардиальных эффектов тироксина, поэтому перенос его побочек на резметиром некорректен.

тироксин повышает интерфероны? интерфероны снижают фиброз? поэтому?

Интерферон при гепатите С применялся как противовирусный препарат, а не как средство снижения фиброза
Связка тироксин ->интерфероны -> атеросклероз/фиброз - не является клинически принятой моделью и не имеет отношения к механизму действия резметирома.

Жильбер с мутациями фолатного цикла - слабый детокс, поэтому побочки на всё

Синдром Жильбера - это снижение активности фермента UGT1A1 (конъюгация билирубина).

Фолатный цикл (MTHFR, MTRR и др.) - это отдельная система.
На сегодняшний день нет доказанной модели, что их сочетание приводит к универсальной непереносимости всего.

Жильбер - это печень, не пропускающая анионы -> непереносимость хлора, сульфатов и т.д.

Это сильное упрощение.
Транспорт анионов в печени обеспечивается множеством переносчиков (OATP, MRP и др.), а при синдроме Жильбера проблема в конъюгации билирубина, а не в глобальной непроницаемости для анионов.

CYP450? медленные метаболизаторы вызывают жировой гепатоз?

Система P450 действительно играет ключевую роль в метаболизме.

Но:
- это общее свойство печени, а не специфический риск резметирома
- препарат не относится к числу лекарств с критической зависимостью от фенотипа медленного метаболизатора

Приведённая информация верна сама по себе, но не привязана к клиническим рискам препарата.

гидроксилирование ->обезвоживание ->густая кровь

Эта цепочка не имеет физиологического обоснования.
Реакции фазы I (включая гидроксилирование) не приводят к клинически значимому обезвоживанию крови.
Объем воды, участвующий в этих микросомальных реакциях на уровне клеток, ничтожно мал. Вы теряете в тысячи раз больше воды при одном глубоком вздохе или с каплей пота. Цитохромы не могут "обезводить" организм так, чтобы кровь стала густой. "Густая кровь" (повышенный гематокрит) обычно связана с курением, гипоксией, дефицитом питья, депонированием плазмы в т.н. "третьем пространстве" или проблемами с почками, но никак не с работой печеночных ферментов.

История про непереносимость хлора из минералочки - это антинаучная фантазия. Хлор - это основной электролит крови, без него жизнь невозможна!

CaSR, витамин D, фактор XIII, этнические особенности?

Эти темы сами по себе интересны, но не связаны с вопросом о резметироме.
Их добавление создаёт информационную перегрузку, не помогая понять профиль препарата.

Почему на самом деле работает кальция глюкарат
Дельта связывает его работу с мутациями кальциевых рецепторов (CaSR). На деле всё гораздо проще и понятнее.
В кишечнике есть фермент бета-глюкуронидаза, который развязывает уже упакованный печенью билирубин, и тот всасывается обратно в кровь. Кальция глюкарат блокирует этот фермент. -> В итоге билирубин просто выходит с калом, не возвращаясь в кровоток. Никакой магии с вхождением кальция в клетку для быстрого обмена здесь нет. Это просто эффективный способ очистки кишечника от метаболитов.

Итог:
В ответе смешаны:
- системные эффекты тиреоидных гормонов
- общая биохимия печени
- генетические частные случаи

Пост Дельты - это пример биохакерского алармизма. Автор берет сложные биохимические цепочки и делает из них пугающие выводы, которые не имеют под собой клинической базы.

Это создаёт ощущение глубины, но не отражает реальные механизмы и риски резметирома и др.
С клинической точки зрения важнее обсуждать его селективность к THR-β, влияние на липидный обмен в печени и данные исследований по НАЖБ. Резмеритром - это не яд для сердца, а высокотехнологичный селективный препарат, он ориентирован именно на пациентов с активным стеатогепатитом (NASH) и фиброзом, а не на изолированный стеатоз. У пациентов с СЖ теоретически возможен небольшой рост непрямого билирубина за счёт влияния на транспорт (OATP1B1), а не за счёт ингибирования UGT1A1. Важно: одобрение FDA носит ускоренный характер (accelerated approval) - препарат показал улучшение гистологических параметров (включая снижение стеатоза), но долгосрочные исходы (цирроз, смертность) ещё продолжают изучаться.

[Chelsea]

А также вы все забыли, что Жильбер второго типа описан как печень, не пропускающая анионы. То есть это будет непереносимость Хлора( минералочка, Ренин), сульфатов, нитратов и тд.

Это сильное упрощение.
Транспорт анионов в печени обеспечивается множеством переносчиков (OATP, MRP и др.), а при синдроме Жильбера проблема в конъюгации билирубина, а не в глобальной непроницаемости для анионов.

Здравстуйте,
Связь OATP с синдромом Жильбера.
Хотя основной причиной СЖ считается снижение активности фермента UGT1A1, результаты этого исследования заставили учёных искать дополнительный механизм:
Предположение: Авторы работы обнаружили у пациентов с GS снижение захвата BSP (что отражает функцию OATP). Они предположили, что для развития желтухи недостаточно одного нарушения конъюгации, необходим ещё и ?второй удар? генетически обусловленное снижение захвата билирубина.
Дополнительный дефект: Aвторы выдвинули гипотезу о существовании независимого дефекта в транспортной системе OATP, которая и обеспечивает захват.
Клиническое значение: Именно сочетание двух факторов ? плохой захват (OATP) на фоне плохой конъюгации (UGT1A1) ? определяет, будет ли у носителя мутации повышаться билирубин, делая OATP дополнительным фактором фенотипа при GS.

Прикрепленные файлы

 Hepatic_uptake_of_organic_anions_affects.pdf ( 95,49 килобайт ) Кол-во скачиваний: 1

 

[Chelsea]

cyp450 сами по себе могут вызывать жировой гепатоз печени, потому что cyp450 ответственна за множество реакций.

А фенобарбитал же является индуктором CYP450? или нет?